نالوکسان | دوز و آمپول نالوکسان در مسمومیت با تریاک (اپیوم) و سایر اپیوئیدها

اختلالات مربوط به اپیوئید‌ها (opioid-related disorders) به صورت کلی به سه دسته تقسیم می‌شوند:

۱. اختلال مصرف اپیوئید (opioid use disorder)

۲. مسمومیت با اپیوئید‌ (opioid intoxication)

۳. سندرم ترک اپیوئید (withdrawal syndrome) و ایجاد خماری

در مورد اپیوم و اپیوئید و تفاوت‌شان، قبلاً توضیح داده‌ایم. در این درس، مسمومیت با این مواد را توضیح داده و قرار است آنتی دوت معروف نالوکسان را با هم بررسی کنیم. نالوکسان برای درمان مسمومیت با اپیوئید‌ها استفاده می‌شود؛ ولی می‌تواند منجر به سندرم ترک شود.

در ادامه به جزئیات تجویز آمپول نالوکسان، محاسبه دوز، نحوه تزریق نالوکسان، محاسبه انفوزیون نالوکسان و عوارض این دارو می‌پردازیم.

با توجه به شیوع مصرف اپیوم و مشتقاتش در کشورمان، حتماً باید این دارو را خوب بشناسیم و بدانیم که چه زمانی و چطور از نالوکسان در احیا بیماران استفاده کنیم.

فارماکولوژی

نالوکسان از مشتقات اُکسی‌مورفون (oxymorphone) است و یک آنتاگونیست خالص برای همه گیرنده‌های اپیوئیدی، به خصوص گیرنده مو (µ-receptors) محسوب می‌شود.

درنتیجه نالوکسان به صورت کامل همه‌ی اثرات اپیوئید‌ها را از جمله سرکوب تنفسی (respiratory depression)، خواب‌آلودگی (sedation)، تنگ شدن مردمک (miosis) و همچنین اثر ضددردی (analgesia)، خنثی می‌کند.

نیمه عمر نالوکسان در بدن بین ۶۰ تا ۹۰ دقیقه است. اما اگر مسمومیت با آگونیست‌‌های با نیمه عمر بالا اتفاق افتاده باشد (مثل متادون)، طول مدت اثر آن به کوتاهی ۲۰ دقیقه می‌شود.

تقریباً از هر راهی برای تجویز نالوکسان می‌توان استفاده کرد:

• به صورت تزریقی (عضلانی، وریدی، زیرجلدی، درون زبان و درون استخوان)
• چکاندن روی سطوح مخاطی (درون بینی، زیر زبان یا درون تراشه با endotracheal tube).
• استنشاقی

درست است که تقریباً از هر راهی می‌توان دارو را به بدن رساند، اما به دلیل فراهمی زیستی متفاوت (bioavailability)، زمان شروع اثر دارو (onset of action) در راه‌های مختلف، فرق دارد. منظور از فراهمی زیستی سرعت ورود دارو به گردش خون و بافت‌ها است.

فراهمی زیستی نالوکسان در مصرف خوراکی و چکاندن زیر زبان از همه پایین‌تر (به ترتیب ۲ و ۱۰٪) است.

شروع اثر دارو در تزریق درون زبان و تزریق وریدی (IV) حدود ۳۰ تا ۶۰ ثانیه، چکاندن درون بینی حدود ۳/۵ دقیقه و در تزریق عضلانی و چکاندن دارو در زیر زبان حدود ۵ دقیقه است.

سریع‌ترین راه اثر نالوکسان، تزریق درون زبان و تزریق وریدی است.

چه زمانی در فرد با مسمومیت اپیوئیدی نالوکسان تجویز ‌کنیم؟

به طور مثال خانمی ۴۰ ساله در اورژانس در حال چرت زدن است. هشیاری کامل ندارد و خواب‌آلود است. تنفس خودبه‌خودی دارد و SpO₂ در هوای اتاق ۹۱٪ است. آیا در این فرد نالوکسان تجویز می‌کنیم؟

باید چند مورد را در نظر داشته باشیم.

اول این‌که هدف از تجویز نالوکسان نرمال شدن سطح هوشیاری نیست. هدف از تجویز نالوکسان برطرف شدن سرکوب تنفسی (respiratory deprssion) ناشی از اپیوئیدهاست.

به همین دلیل برای بیمار فوق می‌توانیم یک اکسیژن کمکی را در نظر بگیریم.

در واقع اگر بیمار تنفس خودبه‌خودی دارد، تعداد و عمق تنفسش مناسب است (بیشتر از ۱۲ نفس در دقیقه) و درصد اشباع اکسیژن در هوای اتاق بالای ۹۰٪ است، اصلاً نیازی به نالوکسان ندارد.

چرا برای تجویز نالوکسان در این فرد محتاطانه عمل می‌کنیم و سخت‌گیری داریم؟ چون با دادن نالوکسان، فرد وابسته به مواد مخدر، وارد سندرم ترک یا withdrawal می‌شود و علائم محرومیت از مواد را بروز می‌دهد. فرد غیروابسته به مخدر نیز طبق تجربه‌ی افراد صاحب‌نظر ممکن است علائمی نشان بدهند؛ هر چند در آن‌ها چندان نگران نیستیم.

این نگرانی در مورد چیست؟ سندرم ویتدراوال یا سندرم ترک فقط این نیست که فرد بدن‌درد بگیرد، علامت‌های ترک از خود نشان دهد، آژیته شود، خمیازه بکشد یا دچار تهوع و استفراغ شود. ما نگران وضعیتی به اسم over-shoot phenomenon هستیم.

در این پدیده به صورت ناگهانی میزان کاته‌کول‌آمین‌ها (مثل اپی‌نفرین) افزایش می‌یابد و منجر به بالا رفتن ضربان قلب و فشار خون می‌شود (تا حدود ۲۰٪ و حتی بیشتر).

این شرایط فرد را در معرض ایسکمی میوکارد و حتی cerebrovascular accident قرار می‌دهد. به همین دلیل است که برای همه نالوکسان تجویز نمی‌کنیم.

بنابراین دوز نالوکسان را باید به میزانی بدهیم که سرکوب تنفسی برطرف شود و درصد اشباع اکسیژن بالا بیاید. معمولاً در این حالت سطح هشیاری بیمار نیز بهبود می‌یابد (هر چند هدف اصلی ما نیست). در کنار این، دقت کنیم که دوز نالوکسان به حدی نباشد که باعث علائم withdrawal شود.

به دلیل اهمیت بالا و نجات‌بخش بودن، در کشوی اول ترالی احیا، ۱۰ آمپول نالوکسان وجود دارد. حجم هر آمپول نالوکسان موجود در ایران ۱ میلی‌لیتر است و در هر میلی‌لیتر ۰/۴ میلی‌گرم نالوکسان وجود دارد.

در مورد دوز شروع نالوکسان، در بین صاحب‌نظران اختلاف نظر وجود دارد.

برای تجویز، اولین سؤالمان باید این باشد: آیا بیمار آپنه کرده یا سیانوتیک است؟ آیا در شرف ایست قلبی – تنفسی است؟ این سؤال را برای فهمیدن شدت اورژانسی بودن احیا می‌پرسیم.

اگر جواب مثبت بود، دیگر صبر نمی‌کنیم که آرام آرام و با دوز کم شروع کنیم.

در هنگام آپنه یا سیانوز یا در زمانی که بیمار در شرف ایست قلبی – تنفسی است، دوز شروع نالوکسان بین ۱ تا ۵ آمپول در همان ابتدای کار است (۰/۴ تا ۲ میلی‌گرم). پس حداقل دوز شروع در این افراد، یک آمپول کامل است.

حالا فرض کنیم آپنه یا سیانوز ندارد و در شرف ایست قلبی نیز نیست.

در کتاب تشخیص و درمان مسمومیت‌های حاد، نوشته‌ی دکتر حسین صناعی‌زاده، دوز پیشنهادی برای شروع نالوکسان در فردی که تنفس خودبه‌خودی دارد، آپنه نکرده و سیانوتیک نیست، ۰/۰۵ میلی‌گرم است (یک هشتم آمپول) که مطابق با راهنمای کشوری مسمومیت با مواد مخدر است.

برای آماده کردن این مقدار از دارو کافی است یک آمپول ۱ میلی‌لیتر حاوی ۰/۴ میلی‌گرم نالوکسان را با ۷ میلی‌لیتر آب مقطر ترکیب کنیم که حاصل آن ایجاد محلولی است با غلظت ۰/۰۵ میلی‌گرم در هر ۱ میلی‌لیتر.

این میزان از دارو فارغ از اعتیاد قبلی بیمار به اپیوم و سن بیمار است و برای کودکان (سن زیر ۵ سال و وزن زیر ۲۰ کیلوگرم) نیز از همین دوز استفاده می‌کنیم.

کتاب دکتر صناعی‌زاده، تجویز نالوکسان را ساده‌تر کرده و به نظرمان برای شرایطی مثل کشور ما، باعث می‌شود بهتر این موضوع را به خاطر بسپاریم.

اما بسیاری از رفرنس‌های دیگر، برای تجویز نالوکسان دو متغیر را در نظر می‌گیرند:

• وجود آپنه یا سیانوز
• اعتیاد یا عدم اعتیاد به مخدر

آن‌ها متغیر دوم اعتیاد یا عدم اعتیاد را نیز اضافه می‌کنند و در صورت عدم اعتیاد، با دوز بالاتری شروع می‌کنند. این متغیر در کتاب دکتر صناعی‌زاده، عملاً کنار گذاشته شده و روش دیگری را پیشنهاد می‌کنند.

ملاحظات در تجویز نالوکسان

حواسمان باشد که نالوکسان را در فردی که اینتوبه است استفاده نمی‌کنیم.

هدف از دادن نالوکسان از بین بردن سرکوب تنفسی و جلوگیری از اینتوبه کردن است. حال که فرد اینتوبه است و راه هوایی مطمئنی برایش فراهم کرده‌ایم، نیازی به تجویز نالوکسان نیست.

هم‌چنین بهتر است در بیماری که آپنه کرده است، یا respiratory rate خیلی پایین است یا نفس‌هایش خیلی سطحی است، قبل از تجویز نالوکسان او را به خوبی ونتیله کنیم (با Bag-Valve Mask که به شکل رایج به آن آمبوبگ گفته می‌شود) و از میزان pCO₂ بکاهیم.

دیده‌اند که در فردی که hypercapnia دارد، میزان آزاد شدن کاته‌کول آمین بیشتر است و فرد در خطر over-shoot phenomenon به دنبال تجویز نالوکسان قرار دارد.

نکته‌ی مهم دیگر این است که در مسمومیت با ترامادول تا جای ممکن از نالوکسان استفاده نمی‌کنیم.

ترامادول علاوه بر اثر بر گیرنده‌های اپیوئیدی، باعث آزاد شدن سروتونین نیز می‌شود و با دادن نالوکسان آستانه تشنج را پایین‌ می‌آوریم.

در مسمومیت با ترامادول در شرایطی که بیمار ایست تنفسی داشت یا به صورت مداوم کاهش سطح اکسیژن داشت و با تجویز اکسیژن O₂ saturation بالا نیامد، از نالوکسان استفاده می‌کنیم.

عدم پاسخ به دوز اولیه

اگر با دوز اولیه پاسخ مطلوب ایجاد نشد، دوز نالوکسان را به ۰/۱ میلی‌گرم افزایش می‌دهیم (دو برابر دوز اولیه)، یعنی یک چهارم از آمپول یا به عبارتی، ۲ میلی‌لیتر از محلولی که ساخته‌ایم.

در صورت ندیدن پاسخ بالینی، یک دوم آمپول (۰/۲ میلی‌گرم) تزریق می‌کنیم؛ یعنی ۴ میلی‌لیتر از محلولی که ساخته‌ایم.

و به همین ترتیب تا مشاهده پاسخ بالینی، دوز را به صورت تصاعدی دو برابر می‌کنیم.

دوز شروع دارو (یعنی ۰/۰۵ میلی‌گرم) دوز ایده‌آل در افراد معتاد یا غیرمعتاد است تا در عین جلوگیری از ایجاد عوارض، سرکوب تنفسی بیمار رفع شود. 

یادمان باشد که حتی در افراد غیرمعتاد هم عوارضی مثل آژیتاسیون، سردرد و تهوع و استفراغ دیده شده است. درست است که در این افراد از withdrawal syndrome نمی‌ترسیم؛ اما به خاطر همین عوارض است که توصیه نمی‌شود با هر دوزی بدهیم و سعی کنیم کمترین دوز مؤثر را بدهیم.

خوب است بدانیم که نیازی به تغییر دوز نالوکسان در نارسایی کلیوی یا نارسایی کبدی نیست. نالوکسان در بارداری یا شیردهی نیز منعی ندارد و اگر اندیکاسیون داشته باشد، می‌توان برای نجات جان مادر، آن را تجویز کرد؛ اما یادمان باشد که کمترین دوز ممکن.

حداکثر میزان نالوکسان تجویزی

رفرنس‌های طب اورژانس و توکسیکولوژی مثل تینتینالی و گلد‌فرانک، حداکثر دوز تجویز نالوکسان را مجموعاً ۱۰ میلی‌گرم (۲۵ آمپول) معرفی کرده‌اند. این حد چگونه تعیین شده است؟

باید به این موضوع دقت کنیم که در کشور ما مسمومیت با اپیوئید‌ها عمدتاً با متادون و بقیه انواع اپیوئید است. در کشورهای دیگر مسمومیت با فنتانیل (Fentanyl) زیادتر است که قدرت بسیار بالاتری دارد (۵۰ تا ۱۰۰ برابر مورفین).

مثلاً می‌بینیم که در فصل مسمومیت با اپیوم کتاب طب داخلی هریسون نیز می‌گوید که قسمتی از افزایش مرگ به علت اوردوز، به خاطر مخلوط کردن فنتانیل با هروئین است که این ترکیب، به خاطر وجود فنتانیل، به دوز بالایی از نالوکسان برای خنثی کردن نیاز دارد و با دوزهای معمول پاسخ قابل توجه نمی‌دهد.

در نتیجه به نظر می‌رسد این دوز حداکثری تجویز نالوکسان بر اساس فنتانیل تعیین شده است؛ چرا که قدرت خیلی بالایی دارد و برای معکوس شدن اثر آن به میزان نالوکسان بیشتری نیاز است (حتی تا ۱۰ الی ۲۰ میلی‌گرم).

بنابراین شاید این میزان حداکثری در تجویز نالوکسان برای کشور ما که شیوع مسمومیت با فنتانیل خیلی کمتر است، زیاد باشد.

طبق نظر استادان با تجربه و کتاب «تشخیص و درمان مسمومیت‌های حاد» از دکتر حسین صناعی‌زاده، معمولاً میزان ۸ تا ۱۰ آمپول (معادل ۳/۲ تا ۴ میلی‌گرم نالوکسان) برای معکوس کردن اثر مسمومیت با اپیوئید در کشور ما کافی است و در صورت عدم مشاهده پاسخ بالینی، بهتر است تشخیص‌های افتراقی‌ دیگری در نظر داشته باشیم.

همانطور که گفتیم پاسخ بالینی به صورت افزایش تعداد نفس و برگشتن سطح هوشیاری است.

البته ممکن است حتی با وجود مسمومیت با اپیوئید باز هم پاسخ بالینی دیده نشود که در این مواقع بهتر است موارد زیر را در نظر داشته باشیم:

۱. مطمئن شویم دوز تجویزی کافی بوده است.

۲. شاید مسمومیت همزمان با الکل و بنزودیازپین‌ها وجود داشته باشد که زیاد دیده می‌شود.

۳. بیمار دچار هیپوکسی شده باشد (حواسمان به مردمک باشد).

۴. وجود پاتولوژی همزمان در مغز (خونریزی یا انفارکتوس).

نکته‌ی مهم دیگر در کاهش هوشیاری در مسمومیت با متادون، دیس‌ریتمی‌های قلبی است. متادون، مهارکننده کانال پتاسیمی بوده و منجر به طولانی‌شدن QT می‌شود. در نتیجه می‌تواند فرد مستعد Torsades de Pointes شده و متعاقباً ventricular fibrillation پیدا بکند.

پس حتماً حواسمان به نوار قلب بیمار باشد و هر کاهش هشیاری و تغییرات تنفسی را مستقیماً به خاطر اثر مستقیم این مواد روی مرکز تنفس و سایر مراکز در مغز ندانیم؛ ممکن است اثر قلبی آن‌ها باشد.

انفوزیون نالوکسان

طول اثر نالوکسان حدود ۲۰ تا ۹۰ دقیقه است (بسته به میزان و نوع آگونیست مصرفی). اگر بعد از تجویز نالوکسان بیمار بیدار شده ولی مجدداً دچار کاهش سطح هشیاری و سرکوب تنفسی شود، برای بیمار naloxone infusion شروع می‌کنیم.

یادمان باشد که حداقل ۴ ساعت پس از آخرین دریافت نالوکسان، باید فرد را تحت نظر گرفت. پس اگر در طول این چهار ساعت، مجدداً سرکوب تنفسی داشت، نالوکسان را به شکل انفوزیون شروع می‌کنیم.

به چه میزان؟ دو سوم دوز نالوکسان اولیه را که بیمار با آن بیدار شده و نفس کشیده، در هر ساعت انفوزیون می‌کنیم. مثلاً اگر با ۳ آمپول جواب مناسب داده است، ۲ آمپول در ساعت نالوکسان برای وی انفوزیون می‌کنیم.

اگر حین دریافت انفوزیون نالوکسان بیمار مجدداً دچار سرکوب تنفسی شد، میزان یک دوم دوز اولیه را به صورت درجا (bolus) تجویز می‌کنیم و به میزان انفوزیون نیز ۵۰٪ اضافه می‌کنیم.

برای قطع انفوزیون، اختلاف نظرهای قابل توجهی وجود دارد و تجربه‌ی فرد بسیار مهم است. برخی از صاحب‌نظران پیشنهاد می‌کنند که هر ۶ ساعت، ۲۵ درصد از میزان انفوزیون کاسته و فرد را بررسی کنیم.

کتاب مسمومیت‌های دکتر صناعی‌زاده پیشنهاد می‌کند بعد از رفع کامل علائم مسمومیت و نرمال شدن VBG، می‌توانیم هر ۸ ساعت ۵۰٪ از میزان انفوزیون کم کنیم (اصطلاحا tapering انجام دهیم). زمانی که میزان انفوزیون به حدود ۰/۲ میلی‌گرم (نصف آمپول) در ساعت رسید می‌توانیم انفوزیون را قطع کنیم.

البته به این موضوع دقت کنیم که ممکن است VBG بیمار به خاطر COPD زمینه‌ای، کاملاً نرمال نباشد.

معاینه مکرر بیمار از نظر سطح هشیاری، SpO₂ و respiratory rate در زمان tapering نالوکسان بسیار مهم است.

از بین بردن علائم ترک پس از تجویز نالوکسان

علائم ویتدراوال (ترک) شامل بی‌قراری، تاکی‌کاردی، تهوع و استفراغ، تعریق، سیخ شدن موها (pilo-erection) خمیازه کشیدن، آبریزش بینی، اسهال و دردهای اسکلتی-عضلانی است.

به خمیازه دقت کنیم. حتی فرد اینتوبه نیز ممکن است خمیازه بکشد.

اگر علائم خفیف بود، منتظر می‌مانیم علائم رفع شوند. اما اگر علائم شدید بود، مجوریم از فنتانیل یا مورفین جهت رفع علائم withdrawal استفاده کنیم. ۲ تا ۳ میلی‌گرم مورفین به صورت وریدی در ظرف ۴ تا ۵ دقیقه یا ۵۰ میکروگرم فنتانیل وریدی در عرض ۱ تا ۲ دقیقه.

اگر دچار تهوع و استفراغ شد، متوکلوپرامید و اندانسترون کمک‌کننده است.

اگر علائم شدید نبود و فقط بی‌قراری وجود داشت، میدازولام یا دیازپام تجویز می‌کنیم. یادمان باشد درمان تاکی‌کاردی قابل توجه نیز، همین بنزودیازپین است.

اگر بیماری بعد از تجویز نالوکسان دچار علائم ترک شد و مجدداً سرکوب تنفسی پیدا کرد، دفعه‌ی بعد نصف میزان نالوکسان اولیه را تجویز می‌کنیم.

پیام درس

تمرین درس

یکی از تجربه‌های خود در احیا با نالوکسان را که در خاطرتان ماندگار شده، بنویسید.