برخلاف باور رایج، کار اصلی پزشک نجات دادن از مرگ نیست، بلکه تسکین درد و رنج است. این جملهای است که پاول مارینو در ابتدای فصل تسکین درد از کتاب بینظیرش (The ICU Book) نوشته است.
دلیلش نیز مشخص است. نمیشود همه را از مرگ نجات داد. بسیاری از بیماریها – و البته افراد سالم – در نهایت به یک مرحلهٔ نهایی (terminal phase) میرسند. اما میشود در همه درد را – تا جایی که میتوانیم – تسکین دهیم.
و داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی (non-steroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs) یکی از مهمترین ابزارهای ما برای تسکین درد هستند. به همین خاطر در این درس به شکل مفصل به آنها میپردازیم.
مکانیسم عملکرد
برای درک نحوه عملکرد این داروها ( ضدالتهابهای غیر استروئیدی) لازم است اول مروری کوتاه بر فرایند التهاب داشته باشیم.
در فرایند التهاب، اولین اتفاق تحریک (stimulation) غشای سلولی به وسیلهٔ ماده محرک است. این تحریک میتواند اثرات مختلفی داشته باشد.
قسمتی که به بحث ما مرتبط میشود این است که تحریک منجر به تغییر در ساختار غشای سلولی و اثر بر فسفولیپیدهای آن شده که در نتیجهٔ آن فسفولیپید به کمک آنزیمی هیدرولیز شده و آراشیدونیک اسید تولید میکند.
سپس این آراشیدونیک اسید در واکنشهای مختلف وارد شده و فرآوردههای متفاوتی تولید میکند. یکی از این واکنشها، تولید واسطههای ایجاد التهاب (پروستاگلاندینها، ترومبوکسان و پروستاسایکلین) به کمک آنزیم cyclooxygenase است.
از اثرات داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی یا NSAIDs این است که با اثر مهاری بر cyclooxygenase (COX) از تولید واسطههای ایجاد التهاب جلوگیری و اثر ضدالتهابی ایجاد میکند.
شکل زیر از کتاب فارماکولوژی کاتزونگ به درک بهتر و تصویر سازی این پروسه کمک میکند:
به نام این دستهٔ دارویی دقت کنید: ضدالتهابهای غیراستروئیدی. این نامگذاری نیازمند توضیح است: از این نام مشخص است که پس ضدالتهابهای استروئیدی نیز داریم. در درس «کورتیکواستروئید یا کورتون چیست؟» مفصلاً به آنها پرداختهایم.
اما باید به یاد داشته باشیم که داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی دیگری نیز به جز موارد این درس داریم. از میان تمام ضدالتهابهای غیراستروئیدی، دستهٔ NSAIDs را به خاطر کاربرد روزمره و شایعشان جدا کردهایم. قسمتی از این نامگذاری به خاطر کشف دیرتر سایر داروها است. جای باز کردن بحث اینجا نیست. اما به یاد داشته باشیم دارویی مثل توسیلوزومب با مهار اینترلوکین-۶ اثر ضدالتهابی دارد، متوترکسات اثر ضدالتهابی دارد، کلشیسین اثر ضدالتهابی دارد و … اما هیچکدام در تقسیمبندی مرسوم، جزء NSAIDs نیستند.
پس برای اینکه ذهنمان شفافتر شود میتوانیم اینطور در نظر بگیریم:
دو دستهٔ کلی ضدالتهابها شامل (۱) ضدالتهاب استروئیدی و (۲) ضدالتهاب غیراستروئیدی هستند. ما به شکل مرسوم به ضدالتهابهای غیراستروئیدی، NSAIDs میگوییم و داروهای بهخصوصی را در این دسته میگذاریم؛ اما ضدالتهابهای غیراستروئیدی از نظر ساختار مولکولی محدود به داروهای دستهٔ NSAIDs نیستند و شامل برخی آنتیبادیهای مونوکلونال، مهارکنندههای کوچکمولکول و … نیز میشوند.
آنزیم سیکلواکسیژناز (cyclooxygenase – COX) دو نوع اصلی دارد:
- سیکلواکسیژناز یک یا COX-1
- این نوع در اکثر بافتهای بدن وجود دارد.
- عملکرد این آنزیم به طور کلی تنظیم عملکردهای طبیعی سلولی و محافظت از سلول است. به همین خاطر به آن house keeping enzyme یا آنزیم خانهدار میگوییم.
برای مثال بخشی از عملکردهای این آنزیم عبارتند از:
محافظت سلولی در سلولهای معده با افزایش ترشح بیکربنات و مخاط، حفظ عملکرد عروقی مناسب، عملکرد صحیح پلاکتها و … - این آنزیم به وسیله هورمونها و فاکتورهای رشد تحریک میشود.
- سیکلواکسیژناز دو یا COX-2
- این نوع در کلیه، مغز، استخوان و احتمالاً در دستگاه تولید مثل خانمها وجود دارد.
تولید این آنزیم در بدن به دقت کنترل میشود (highly regulated enzyme) - تولید این آنزیم در برخی موقعیتها زیاد میشود برای مثال: التهاب و یا درحضور محرکهای mitogenic.
- این آنزیم به وسیله گلوکوکورتیکوییدها مهار میشود.
- در مهار درد با NSAIDs، هدف اصلی ما مهار همین آنزیم COX-2 است.
- این نوع در کلیه، مغز، استخوان و احتمالاً در دستگاه تولید مثل خانمها وجود دارد.
به نموداری که بالاتر قرار دادیم نگاه کنید؛ در مسیر التهاب، فسفولیپیدهای غشا به کمک فسفولیپاز A2 به آراشیدونیک اسید تبدیل میشوند. کورتیکواستروئيدها میتوانند مانع عمل فسفولیپاز A2 شده و فرایند التهاب را در همین مرحله مهار کنند (ضدالتهابها استروئیدی).
حال بار دیگر به فرایند درد برگردیم. آسیب بافتی منجر به التهاب میشود. درنتیجه بیان COX 2 در بافت زیاد میشود و در ادامه آن حساس شدن (sensitization) در بافت اتفاق میافتد و باعث تغییر آستانه درد میگردد. همین فرایند باعث میشود محرک غیر دردناک، دردناک شود (الودنی) و یا شدت درد احساس شده از یک محرک دردناک افزایش یابد (هایپرآلژزی).
در ادامه این آراشیدونیک اسید به وسیله COX تبدیل به واسطههای ایجاد التهاب مانند پروستاگلاندین میشود. NSAIDs یا همان ضدالتهابها غیر استروئیدی (در مقابل نوع استروئیدی که پیشتر معرفی کردیم) میتوانند این آنزیم (COX) را مهار کرده و اثر ضدالتهابی و درنتیجه آن اثر ضد درد ایجاد کنند.
دوباره تأکید میکنیم که باید به خاطر داشته باشیم داروهای ضدالتهاب دیگری نیز وجود دارند که ماهیت استروئیدی ندارند (به جز NSAIDs) اما چون از نظر تاریخی، این دسته اولین گروه کشف شده است، اسمِ «داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی» بر روی آنها باقی مانده است.
COX 1 و COX 2 هر دو در تبدیل آراشیدونیک اسید به مدیاتورهای التهابی نقش دارند؛ تفاوت در این است که نوع اول در همه بافتها و همیشه این نقش را ایفا میکند؛ ولی نوع دو در برخی بافتها مثل کلیه همواره، و در سایر نقاط بدن در زمان التهاب فعالیت میکند.
به عنوان آخرین نکته از فیزیولوژی و پاتوفیزیولوژی درد، باید در نظر داشت که مسیر COX تنها مسیر موجود واکنشهای التهابی و حساسیتی نیست؛
برای مثال، در برخی افراد که ما COX 2 را مهار میکنیم، آراشیدونیک اسید از مسیر دیگر تبدیل به لکوترین شده و میتواند منجر به نتایجی مثل واکنشهای حساسیتی شود.
سایر اثرات پروستاگلاندینها
یکی دیگر از اثرات پروستاگلاندینها، مهار مرگ برنامهریزی شده سلولی است؛ درنتیجه NSAIDs میتواند با مهار پروستاگلاندین، مرگ برنامهریزی شده را افزایش دهد.
میدانیم در برخی افرادی که پولیپ روده دارند، آسپرین با دوز پایین میتواند احتمال سرطان کولورکتال را کاهش دهد. حدس میزنیم علت کاهش احتمال سرطان روده در هنگام مصرف آسپرین، همین اثر NSAIDs بر مرگ برنامهریزی شده سلولی باشد.
NSAIDs اثرات دیگری نیز دارند که بدون تأثیر بر پروستاگلاندینها آنها را انجام میدهند. برای مثال میتوانند inducible nitric oxide synthetase (iNOS) را مهار کنند که این دست اثرات این داروها مورد بحث ما در این مبحث نیست.
واژهنامه:
تا به این جای متن چندین بار از prostaglandin نام بردیم، اما این ماده از کجا آمده و چگونه نامگذاری شدهاند؟
اولین بار مادهای که ما امروز تحت عنوان پروستاگلندین میشناسیم، در مایع منی (semen) یافت شد.
در ادامه یک فیزیولوژیست و فارماکولوژیست سوئدی به نام اولف فون اویلر (Ulf von Euler) موفق شد این ماده را از پروستات استخراج کند.
از این رو آن را prostaglandin = prostate + gland + in به معنی ماده ترشح شده توسط پروستات نامید. البته که در طول سالهای پس از آن ما متوجه شدیم پروستاگلاندینها انواع مختلفی دارند و از بافتهای متنوعی ترشح میشوند ولی این نام همچنان بر روی آنها ماندگار شد.
اویلر در سالهای بعد به تحقیقات خود ادامه داد. برای مثال او توانست در در سال ۱۹۴۶ (تقریبا ۱۱ سال پس از استخراج پروستاگلاندین) نورآدرنالین را استخراج کند و در ادامه به علت تلاشهای فراوان و در حیطه نوروترنسمیترها، موفق به کسب جایزه نوبل پزشکی و فیزیولوژی گردید.
فارموکولوژی
دستهٔ NSAIDs انواع متفاوتی دارند که بر اساس ساختار شیمیایی دستهبندی میشوند.
برخی از ویژگیهای فارماکولوژیک مشترک NSAIDs عبارتند از:
- اغلب NSAIDs به طور کامل جذب میشوند.
- این داروها first-pass hepatic metabolism پایینی دارند، یعنی در هنگام جذب از روده و اولین عبور از کبد، به میزان کمی تجزیه میشوند.
- اتصالات محکمی به پروتئینهای پلاسما دارند.
درنتیجه در افرادی که پروتئینهای پلاسما آنها کمتر است (برای مثال هایپوآلبومینمی در سیروز یا روماتیسم مفصلی فعال) بخش آزاد دارو بیشتر بوده و در نتیجه اثرات دارویی و سمی آنها افزایش مییابد. - به خوبی در بعضی بافتهای بدن (برای مثال مایع مفصلی) تجمع پیدا میکنند. این یعنی ممکن است نیمه عمر یک دارو در خون دو ساعت باشد اما اثر ضد درد آن در مفصل طولانی مدتتر باشد.
داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی بر اساس نیمه عمر در دو دسته اصلی تقسیم بندی میشوند:
- کوتاه اثر (short-acting): ایبوپروفن، دیکلوفناک، کتوپروفن و ایندومتاسین
- بلند اثر (long-acting): ناپروکسن، سلکوکسیب، ملوکسیکام و پیروکسیکام
دستهبندی دارویی NSAIDs
همانطور که پیشتر گفتیم، NSAIDs بر اساس ساختار شیمیایی به دستههای زیر تقسیم میشوند:
اهمیت بالینی شناخت دستههای مختلف NSAIDs در این است که وقتی بیمار به دارویی از یک دسته پاسخ درمانی نمیدهد، به سراغ داروهای سایر دستهها میرویم.
ممکن است مطالعه این قسمت و به یادسپاری آن مقداری سخت و چالشی باشد، از این رو سعی میکنیم پس از پایان معرفی داروها، جمعبندی از ویژگیهای مهم و کاربردهای آنها داشته باشیم.
استیکاسیدها (Acetic acids)
دیکلوفناک (Diclofenac)
- دوز حداکثری: ۱۵۰ تا ۲۰۰ میلیگرم در روز
- دوز معمول: ۵۰ میلیگرم هر ۸ تا ۱۲ ساعت
اشکال دارویی
دیکلوفناک از جمله داروهای پرکاربرد است که در دوزها و اشکال مختلف در بازار دارویی ایران وجود دارد.
قرص
نمونههای ۲۵، ۵۰، ۷۵ و ۱۰۰ میلیگرمی از این قرص در ایران موجود هستند. دو نمونهٔ ۷۵ و ۱۰۰ میلیگرمی این دارو اغلب از نوع پیوسته رهش (sustained release) است.
شیاف
شیاف ۵۰ و ۱۰۰ میلیگرمی دیکلوفناک نیز موجود است. دقت کنیم که استفاده از نوع شیاف اثری روی عوارض دارو روی معده ندارد.
ژل موضعی و محلول موضعی
دیکلوفناک موضعی نیز برای دردهای عضلانی و اسکلتی موضعی استفاده میشود.
قطره چشمی
قطرهٔ چشمی دیکلوفناک نیز موجود است.
ایندومتاسین (Indomethacin)
- دوز حداکثری: ۱۵۰ تا ۲۰۰ میلیگرم در روز
- دوز معمول: ۲۵ تا ۵۰ میلیگرم هر ۸ تا ۱۲ ساعت
- در درمان حمله نقرس و درمان اختصاصی بعضی از انواع سردردهای اولیه کاربرد دارد.
- بهشدت ساخت پروستاگلاندینها را در کلیه مهار میکند.
اشکال دارویی
قرص و کپسول
شما به این محتوا دسترسی ندارید
برای مطالعه ادامه این مطلب نیازمند اشتراک ویژه مدرسه پزشکی هستید. خرید اشتراک از طریق صفحه شخصی امکانپذیر است.
تجربهٔ شما
تجربهٔ شما برای انتخاب یک NSAIDs خاص برای دردی خاص چیست؟ در مورد عوارض جانبی و مسائل مربوطه در درسی دیگر صحبت خواهیم کرد. این نوشته مختص انتخاب دارو است.
ترتیبی که مدرسه پزشکی برای مطالعهی مجموعه درس «درد» پیشنهاد میدهد، به صورت زیر است:
برای امتیاز دهی به این مطلب، لطفا وارد شوید: برای ورود کلیک کنید
