پروتئینوری یا دفع پروتئین در ادرار

چهل و خرده‌ای سال داشت. موهایش سفید بود. صورتی گرد داشت با کمی اضافه وزن. پوستش چین و چروک زیادی نداشت. می‌گفت که ادرارش کف می‌کند. در خانه از توالت فرنگی استفاده کرده و هر بار که ادرار می‌کند، کف و حباب در ادرار تشکیل می‌شود. با جستجو در گوگل به دفع پروتئین در ادرار رسیده بود. به همین خاطر، امروز به پزشک خانواده‌اش مراجعه کرده بود.

می‌دانیم که گلومرول شبیه به یک الک عمل می‌کند. یک لایه اندوتلیوم عروق است که سوراخ‌دار (Fenestrated) هستند. بعد از آن لایه‌ی غشای پایه قرار دارد. لایه‌ی سوم نیز از طریق سلول‌های پودوسیت (Podocyte) درست می‌شود. این سه لایه با هم یک غربال قوی را می‌سازند. به هر ماده‌ای که از اندازه سوراخ‌هایش بزرگتر باشد، اجازه عبور نمی‌دهد؛ مگر اینکه آسیب دیده باشد. البته، این الک، یک غربال معمولی نیست. علاوه بر اندازه، بار الکتریکی نیز دارد. به همین خاطر برخی از مولکول‌ها، با وجود کوچک بودن، به خاطر بار منفی‌شان سخت رد می‌شوند یا اصلاً عبور نمی‌کنند. مهم‌ترین مثالش، آلبومین است.

برخی نیز کوچک‌تر هستند و رد می‌شوند. اما قرار نیست هر پروتئین کوچکی که رد می‌شود، در ادرار نیز باشد. پروتئین‌های سبک (وزن مولکولی کمتر از ۲۰ کیلو دالتون) که از دیواره‌ی مویرگ عبور می‌کنند، توسط لوله پروگزیمال (لوله پیچ‌خورده نزدیک) بازجذب می‌شوند.

مقدار پروتئین اندکی که در حالت طبیعی در ادرار وجود دارد، ناشی از ترشحات توبول‌ها است. این ترشحات توبولی طبیعی، دو جزء مهم دارد. اولی ایمونوگلوبولین A یا همان IgA است و دومی گلیکوپروتئین تام هورسفال (Tamm-Horsfall) که نام دیگرش Uromodulin است و با غیرفعال کردن سایتوکاین‌ها، نقش محافظتی دارد.

ایگور تام و فرنک هورسفال، پروتئین تام هورسفال را در سال ۱۹۵۲ از ادرار افراد سالم استخراج کردند.

پاتوفیزیولوژی پروتئینوری

چه اتفاقی ممکن است پیش آید که دفع پروتئین در ادرار داشته باشیم؟

۱. پروتئینوری گلومرولی (Glomerular Proteinuria) که به دلیل آسیب ساختار گلومرول ایجاد می‌شود. این آسیب می‌تواند به ساختار مویرگ، غشای پایه و یا پودوسیت باشد.

۲. پروتئینوری توبولی (Tubular Proteinuria) که ناشی از آسیب یا نقص در عملکرد توبول است و منجر به بازجذب غیر‌مؤثر پروتئین‌ها، مخصوصاً پروتئین‌های با وزن مولکولی کمتر، می‌شود.

۳. افزایش میزان پروتئین‌های پلاسما که منجر به پروتئینوری سرریزی (Overflow Proteinuria) می‌شود. این نوع دفع پروتئین در زمینه‌ی میلوم مولتیپل، رابدومیولیز یا همولیز اتفاق می‌افتد که می‌توانند باعث تولید یا آزاد شدن میزان بسیار بالایی پروتئین (ایمونوگلوبولین یا تکه‌هایی از ایمونوگلوبولین، هموگلوبین و میوگلوبین) شوند. این میزان بالای پروتئین از گلومرول فیلتر شده و از ظرفیت بازجذب در لوله پروگزیمال فراتر می‌رود و درنتیجه در ادرار دفع می‌شود.

۴. پروتئینوری پسا کلیوی (Postrenal Proteinuria) که می‌تواند در نتیجه‌ی التهاب و عفونت مجاری ادراری ایجاد شود. پروتئین های ترشح شده عمدتاً غیر آلبومین هستند (معمولاً IgA و IgG) و میزان آن کم است.

روش‌های اندازه گیری پروتئین در ادرار

نمونه‌ی ادرار را می‌توان به صورت لحظه‌ای یا راندوم (Spot urine sample) یا طی مدت زمان مشخصی (Timed urine collection) مثلاً طی ۲۴ ساعت یا ۱۲ ساعت یا در طول شب جمع‌آوری کرد.

اندازه گیری پروتئین به روش نوار ادراری Urine Dipstick

غلظت پروتئین ادرار را می توان با استفاده از یک‌سری نوارهای پلاستیکی آغشته شده به رنگ‌سنج حساس به pH تخمین زد. طی واکنشی که بین آلبومین و تترابروموفنول بلو اتفاق می‌افتد، طیف متفاوتی از رنگ سبز ایجاد می‌شود که وابسته به غلظت آلبومین در نمونه است. یادتان باشد که نوار ادراری Urine dipstick نمی‌تواند پروتئین‌هایی با وزن مولکولی پایین را شناسایی کند.

تفسیر نوار ادراری به صورت زیر است:

• Negative
• Trace یا ناچیز – بین ۱۵ تا ۳۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر
• 1+ – بین ۳۰ تا ۱۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر
• 2+ – بین ۱۰۰ تا ۳۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر
• 3+ – بین ۳۰۰ تا ۱۰۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر
• 4+ – بیش از ۱۰۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر

موارد مثبت کاذب که باید به آن‌ها دقت کنیم:

۱. pH ادراری خیلی بالا (بالای ۷)

۲. غلیظ بودن نمونه‌ی جمع آوری شده

۳. وجود همزمان خون در ادرار (هماچوری)

۴. وجود پیوری Pyuria (بیشتر یا مساوی ۱۰ گلبول سفید در هر میلی‌متر مکعب ادرار یا بیشتر از ۳ گلبول سفید در هر میدان میکروسکوپی با بزرگ‌نمایی بالا در یک نمونه ادرار سانتریفیوژ نشده)

۵. غوطه‌ور کردن طولانی مدت نوار در نمونه‌ ادرار

موارد منفی کاذب که باید به آن‌ها دقت کنیم:

۱. pH ادراری پایین (کمتر از ۴.۵)

۲. ادرار خیلی رقیق یا حجم ادرار زیاد

۳. بیماری‌هایی که در آن‌ها پروتئین غیر از آلبومین دفع می‌شوند.

در چه صورت تست نوار ادراری مثبت تلقی می‌شود؟ در نمونه‌ ادرار با وزن مخصوص (Specific Gravity or SG) بیشتر از ۱.۰۱۵ در صورت پروتئینوری برابر یا بیشتر از 1+ از نظر بالینی قابل توجه است.

تست نوار ادراری میزان آلبومین دفع شده را به صورت کیفی اندازه گیری می‌کند؛ لذا باید افرادی را که به شکل پایدار پروتئینوری دارند، به روش دقیق‌تر و به صورت کمّی بررسی کنیم.

جمع آوری ادرار ۲۴ ساعته، اطلاعات دقیق‌تری در مورد میزان دفع پروتئین در ادرار نسبت به تست نوار ادراری از یک نمونه‌ی راندوم در اختیارمان قرار می‌دهد. میزان دفع پروتئین نرمال در یک فرد سالم، کمتر از ۱۵۰ میلی‌گرم در روز است.

در کودکان این عدد ۱۰۰ میلی‌گرم به ازای هر متر مربع از سطح بدن در روز است. در نوزادان به دلیل ظرفیت پایین توبول پروگزیمال برای بازجذب پروتئین، این میزان می‌تواند به ۳۰۰ میلی‌گرم به ازای هر متر مربع از سطح بدن نیز برسد.

جمع آوری ادرار ۲۴ ساعته چه محدودیت‌هایی دارد؟

حساسیت و اختصاصیت این تست به راحتی تحت تاثیر میزان مایعات مصرف و برون‌ده ادراری قرار می‌گیرد. هم‌چنین جمع آوری ادرار ۲۴ ساعته برای بیماران نیز دشوار است و گاهی به خوبی انجام نمی‌شود.

آیا میزان ادرار ۲۴ ساعته جمع آوری شده کافی است؟

برای پی بردن به این موضوع، همواره همزمان با پروتئین، میزان کراتینین نمونه را نیز اندازه می‌گیریم و آن را با میزان کراتینین ادرار مورد انتظار برای سن و جنس بیمار مقایسه می‌کنیم:

در مردان زیر ۵۰ سال به ازای هر کیلوگرم از وزن بدن، روزانه حدود ۲۰ تا ۲۵ میلی‌گرم و در زنان زیر ۵۰ سال، روزانه حدود ۱۵ تا ۲۰ میلی‌گرم کراتینین در روز در ادرار دفع می‌شود.

بدلیل کاهش توده عضلانی با افزایش سن از ۵۰ تا ۹۰ سالگی، میزان کراتینین دفع شده در ادرار به صورت تدریجی کاهش می‌یابد. به طوری که در مردان حدود ۱۰ میلی گرم کراتینین به ازای هر کیلوگرم از وزن بدن و در زنان کمتر از این مقدار در روز از ادرار کراتینین دفع می‌شود.

اندازه‌ گیری نسبت آلبومین به کراتینین ادرار (Urine Albumin-to-Creatinine Ratio یا ACR)

روش اندازه‌گیری نسبت آلبومین به کراتینین در یک نمونه ادرار راندوم، تا حدی جایگزین جمع آوری ادرار ۲۴ ساعته شده است. مقادیر به دست آمده از طریق این روش، تا میزان قابل قبولی به مقادیر به دست آمده از طریق جمع آوری ادرار ۲۴ ساعته نزدیک هستند و می توان برای بررسی پروتئینوری و پایش بیماران در درازمدت از آن استفاده کرد.

به صورت ایده‌آل برای اندازه گیری ACR، بهتر است نمونه ی جمع آوری شده از اولین ادرار صبحگاهی باشد.

این نسبت با تقسیم کردن غلظت پروتئین ادرار (با واحد mg/dL) به میران کراتینین ادرار (با واحد g/dL) به دست می‌آید و معادل میزان دفع آلبومین (Albumin Excretion Rate or AER) در نمونه‌ ادرار ۲۴ ساعته است (در واقع ACR تقریباً برابر است با AER).

میزان ACR بیشتر از ۳۰۰ میلی‌گرم آلبومین به گرم کراتینین (ACR > 300mg/g)، آلبومینوری به شدت افزایش یافته (Severely increased albuminuria) محسوب می‌شود. این عدد معادل دفع بیشتر از ۳۰۰ میلی گرم آلبومین در روز است.

این روش جایگزین جمع آوری ادرار ۲۴ ساعته چه محدودیت‌هایی دارد؟

اساس انجام این تست این است که در نظر می‌گیرد یک فرد طبیعی حدود یک گرم کراتینین در روز دفع می‌کند. از آن‌جایی که کراتینین وابسته به توده عضلانی است، همین‌جا می‌توان متوجه ایراد آن شد. به همین خاطر خیلی از صاحب‌نظران هنوز ترجیح می‌دهند که از ادرار ۲۴ ساعته استفاده کنند.

پس اندازه‌گیری ACR کاملاً وابسته به غلظت کراتینین ادرار است و به تبع آن وابسته به میزان تولید روزانه‌ی کراتینین. از طرفی ممکن است میزان دفع پروتئین در طول روز (به خصوص در طی ورزش و همچنین وضعیت‌های مختلف بدن) و حتی در روزهای مختلف، متفاوت باشد.

همچنین اگر فرد توده عضلانی بزرگی داشته باشد، میزان تولید و دفع کراتینین بالا خواهد بود، در نتیجه استفاده از ACR، میزان پروتئینوری کمتر از میزان واقعی ارزیابی می‌شود. و برعکس اگر فرد توده عضلانی کوچکی داشته باشد، میزان پروتئینوری بیشتر از میزان واقعی ارزیابی می‌شود.

به دلیل همین محدودیت‌هایی که در استفاده از ACR وجود دارد، فرمول‌های دیگری ابداع شدند که با در نظر گرفتن آن‌ها می‌توانیم میزان آلبومین یا پروتئین در ادرار را به طور دقیق‌تر تخمین بزنیم. به این فرمول Estimated Albumin Excretion Rate یا eAER می‌گویند. برای استفاده از این فرمول می‌توانید به Calculator آن در سایت UpToDate مراجعه کنید. (لینک Calculator)

ملاحظات بالینی

در بررسی یک نمونه‌ی‌ راندوم که از اولین ادرار صبحگاهی نبوده است، در ۸ تا ۱۲٪ موارد، پروتئینوری وجود دارد. این دفع پروتئین پایدار نیست و گذرا است. احتمال مثبت شدن آن در صورت تکرار تست، خیلی کم است.

چالش پیش روی ما این است که افرادی که پروتئینوری آن‌ها مرتبط با بیماری کلیوی است را از افراد با پروتئینوری گذرا افتراق دهیم.

زمانی که بیماری پروتئینوری دارد، قدم بعدی، تعیین گذرا، ارتواستاتیک یا ثابت بودن آن است. در پست‌های بعدی به بررسی این موضوع خواهیم پرداخت.