علت هموگلوبین بالا (پلی سیتمی) و ارزیابی آن

در منابع دوره‌ی پزشکی عمومی بهای کافی به مبحث پلی سیتمی داده نشده است؛ در حالی که در بالین با آن زیاد برخورد خواهیم داشت.

ما هم در مدرسه پزشکی قصد نداریم این مبحث را به صورت جزئی بررسی کنیم؛ اما برای کامل شدن پازل هماتولوژی و تصویری که می‌خواهیم از آن در ذهن شکل بگیرد، باید پلی سیتمی و اختلالات میلوپرولیفراتیو را تا حدی بشناسیم.

یک دلیل دیگر نیز برای این‌کار داریم. احتمال تشخیص ندادن این دسته از بیماری‌ها زیاد است و به راحتی نادیده گرفته می‌شوند و این موضوع می‌تواند عواقب جدی برای بیمار داشته باشد.

در این نوشته، به رویکرد تشخیصی به یک فرد با هموگلوبین بالا می‌پردازیم. همان چیزی که بین افراد به غلظت خون معروف است. هر چند اشتباه نیز نمی‌گویند، زیرا که افزایش سلول‌ها (پلی سیتمی) منجر به افزایش ویسکوزیته خون شده و در این‌جا منظور افراد از غلیظی خون، concentration نیست؛ بلکه thickness یا ویسکوزیته است.

در درس قبلی، تعریف و تفاوت اریتروسیتوز و پلی سیتمی را توضیح داده‌ایم و توصیه می‌کنیم حتماً قبل از مطالعه‌ی ادامه‌ی این نوشته، ابتدا آن را بخوانید.

با وجود گفتن این تفاوت لغوی، دقت کنیم که اکنون اکثر منابع بالینی، تفاوتی بین اریتروسیتوز و پلی سیتمی در نظر نمی‌گیرند و آن‌ها را معادل هم قرار می‌دهند (به علت تغییرات گایدلاین تشخیصی پلی سیتمی ورا). ما نیز در مدرسه پزشکی به همین روند ادامه می‌دهیم.

تعریف هموگلوبین بالا

حد تشخیصی که در بالا برای تعریف پلی سیتمی آورده‌ایم برگرفته از آپتودیت است. علت این‌که حد تشخیصی را ۱۶/۵ و ۱۶ گذاشته‌اند و آن را نسبت به قبل کمتر کرده‌اند، تغییر گایدلاین سازمان بهداشت جهانی برای تشخیص پلی سیتمی ورا (polycythemia vera) است.

به همین خاطر است که می‌بینیم برخی از کتاب‌های مرجع آن را متفاوت تعریف کرده‌اند.

نکته‌ای که می‌توان در این‌جا از کتاب اصول طب داخلی هریسون نوشت این است که هماتوکریت بیشتر از ۶۰٪ در آقایان یا بیشتر از ۵۵٪ در خانم‌ها تقریباً همیشه غیرطبیعی است.

این که از بین هموگلوبین یا هماتوکریت، میزان کدام یک برایمان ارزش بیشتری دارد و اندکس بهتری برای تشخیص پلی سیتمی است، به همان نکات درس آنمی برمی‌گردد:

چون دستگاه‌هایی که در اختیار داریم، عدد هموگلوبین را اندازه‌گیری کرده (measure) و هماتوکریت را بر اساس آن محاسبه می‌کنند (calculate)، بهتر است عدد هموگلوبین را معیار قرار دهیم.

حتماً اکنون این سؤال برایتان پیش می‌آید که ما افراد زیادی با هموگلوبین‌های ۱۶/۶ و بیشتر می‌بینیم. آیا همه‌ی آن‌ها باید از نظر پلی سیتمی ورا که یک بیماری جدی و نیازمند مراقبت است، بررسی شوند؟

خیر. این‌طور نیست.

نگاهمان به این عدد باید این‌طور باشد که از این میزان هموگلوبین به بالا، باید حواسمان باشد که نکند یک مشکل جدی زمینه‌ای وجود داشته باشد؛ نه این‌که حتماً یک مشکل جدی زمینه‌ای وجود دارد.

برای درک بهتر این تفاوت‌ها، در ادامه نقش اریتروپویتین را توضیح می‌دهیم. اریتروپویتین هورمون کلیدی در درک علت‌های اریتروسیتوز است.

نقش اریتروپویتین در تولید گلبول قرمز

اریتروپویتین (erythropoietin یا EPO) محرک اصلی تولید، تقسیم و تمایز سلول‌های پیش‌ساز گلبول‌ قرمز در مغز استخوان است.

عمده‌ی اریتروپویتین در انسان (بیش از ۹۰٪) توسط کلیه‌ها و به عنوان یک پاسخ فیزیولوژیک به هایپوکسی بافتی تولید و ترشح می‌شود.

تولید اریتروپویتین با اکسیژن‌رسانی بافتی، در ارتباط با هم‌دیگر یک حلقه‌ی بازخورد (feedback loop) ایجاد می‌کنند. این فیدبک شبیه آن چیزی است که در عمده‌ی سیستم‌های اندوکرین می‌بینیم: اگر اکسیژناسیون بافتی مناسب باشد، تولید اریتروپویتین کاهش می‌یابد و بالعکس.

به خاطر این نقش اساسی اریتروپویتین، توصیه می‌کنیم که به اریتروسیتوز نیز همانند سایر اختلالات اندوکرین نگاه کنید. قبلاً در درس یک طبقه‌بندی برای بیماری‌های غدد این چارچوب را توضیح داده‌ایم و از همان قسمت اول، یعنی زیادی بودن محصول (در آن‌جا هورمون و در این‌جا گلبول قرمز) می‌توانیم الهام بگیریم:

در حالت طبیعی، برای تولید گلبول قرمز به دستور اریتروپویتین نیاز است.

اکنون که گلبول قرمز زیاد شده است، دو حالت پیش می‌آید:

• دستور تولید (اریتروپویتین) زیاد رسیده است.
  • این اریتروپویتین ممکن است از خود بدن باشد.
    • از کلیه ترشح شود (ترشح eutopic)
    • از یک بافت دیگر ترشح شود (ترشح ectopic)
  • این اریتروپویتین ممکن است با مصرف داروی اریتروپویتین باشد.
• بدون دستور تولید، گلبول قرمز ساخته می‌شود.

پس علت اریتروسیتوز مطلق، یا افزایش اریتروپویتین است یا تولید اریتروسیت بدون نیاز به دستور اریتروپویتین.

تشخیص‌های افتراقی هموگلوبین بالا

الگوریتم زیر از کتاب اصول طب داخلی هاریسون، یک رویکرد کاربردی برای فکر کردن در مورد تشخیص‌های افتراقی در یک فرد با هموگلوبین افزایش یافته و پلی سیتمی احتمالی است:

چون تولید گلبول قرمز و متعاقبا تغییرات هموگلوبین و هماتوکریت وابسته به هورمون اریتروپویتین است، رویکرد منطقی به بررسی پلی سیتمی این است که با اندازه گیری سطح آن، بیماران را به دو دسته‌ی کلی‌تر تقسیم کرده و به آن اپروچ کنیم: پلی سیتمی اولیه (مستقل از اریتروپویتین) و پلی سیتمی ثانویه (به افزایش اریتروپویتین).

اما آیا واقعاً در طبابت روزانه این کار را می‌کنیم؟ نه لزوماً.

در پزشکی زمانی از الگوریتم‌ها استفاده می‌کنیم که تشخیصی برای بیمار نداریم. اگر از ابتدا تشخیص را می‌دانیم لزومی ندارد طبق الگوریتم پیش برویم.

البته این در مورد همه‌ی الگوریتم‌ها صادق نیست. الگوریتم‌های تشخیصی که برای یک بیماری خاص داریم را نمی‌توان دور زد و باید قدم به قدم طبق آن پیش برویم.

به طور مثال الگوریتم تشخیصی بیماری کوشینگ که باید آن را از ابتدا شروع کرده و تا آخر آن را جلو ببریم.

اما الگوریتم‌هایی که در برخورد با یک شکایت یا علامت وجود دارد، یا اگر تشخیص برایمان از قبل مشخص است، لازم نیست این کار را انجام بدهیم.

مثلاً بعید است بیماری که سیگار می‌کشد یا در منطقه‌ای با ارتفاع زیاد از سطح دریا زندگی می‌کند و الان در آزمایشاتش هموگلوبین ۱۷/۵ گرم در دسی‌لیتر دارد را از نظر علت پلی سیتمی بررسی کنیم و برایش درخواست اندازه‌گیری اریتروپویتین بدهیم. تشخیص پیش روی ماست مگر این‌که شکایت یا علامتی دال بر اتیولوژی دیگری داشته باشد.

در درسی جداگانه مورد تصحیح هموگلوبین با میزان سیگار مصرفی توضیح می‌دهیم.

کاربرد اصلی الگوریتم‌های تشخیصی زمانی است که (۱) سردرگمی تشخیصی داریم یا (۲) هنگامی که در یک زمینه، تجربه کافی نداریم.

در ادامه علت‌های پلی سیتمی اولیه و پلی سیتمی ثانویه را بررسی کرده و در نهایت پیشنهاد می‌کنیم که دوباره به الگوریتم فوق نگاه کنید.

پلی سیتمی اولیه (سطح اریتروپویتین پایین)

اگر سطح اریتروپویتین افزایش نیافته باشد (در واقع دلیل پلی سیتمی افزایش اریتروپویتین نباشد)، باید به این فکر کنیم که احتمالاً عاملی مستقل از اریتروپویتین و از بیرون، منجر به اریتروسیتوز شده است.

ممکن است تولید بیش از حد گلبول قرمز در نتیجه‌ی موتاسیونی اکتسابی و مستقل از اریتروپویتین صورت بگیرد و باعث سرکوب سطح آن شود. چنین شرایطی را می‌توانیم در پلی سیتمی ورا (polycythemia vera) و دیگر اختلالات میلوپرولیفراتیو ببینیم که معمولاً در نتیجه‌ی موتاسیون در ژن JAK2 است.

حدود ۹۰ تا ۹۵٪ بیماران پلی سایتمی ورا، از نظر جهش JAK2 مثبت هستند.

به صورت خیلی نادر ممکن است یک جهش ارثی از جنس کسب عملکرد (gain-of-function mutation) در گیرنده اریتروپویتین (erythropoietin receptor) ایجاد شده باشد که باعث فعال شدن مسیر عملکرد آن می‌شود.

پلی سیتمی ثانویه (اریتروپویتین بالا یا به طور نامتناسب طبیعی)

اگر بعد از اندازه گیری، ‌EPO افزایش یافته بود، باید این سوال را از خود بپرسیم که چه چیزی باعث افزایش آن شده است؟

نکند یک شرایطی باعث هایپوکسی بافتی شده و تولید اریتروپویتین را تحریک می‌کند؟ یا این که هیچ هایپوکسی عمومی اتفاق نیفتاده و کلیه به دلیل تنگ شدن شریانش فکر می‌کند که کل بدن در حال تحمل هایپوکسی است؟

یا این که مثلاً توده‌ای وجود دارد که به صورت پارانئوپلاسیتیک و مستقل از مسیر هایپوکسی، اریتروپویتین ترشح می‌کند؟

پس علت‌های پلی سیتمی با سطح اریتروپویتینِ افزایش یافته به صورت کلی در این سه دسته قرار می‌گیرند:‌ هایپوکسی، بیماری‌های کلیوی و تومورها.

برای افتراق این علت‌ها در این مرحله و برای این که متوجه شویم فرد هایپوکسی دارد یا نه، درصد اشباع اکسیژن خون شریانی (arterial O₂ saturation یا PaO₂) را اندازه می‌گیریم که با درخواست تست آنالیز گاز‌های خون شریانی (arterial blood gas یا ABG) انجام می‌شود.

البته انجام پالس اکسیمتری که تخمین خوبی از PaO₂ است نیز قابل قبول است، مگر اینکه به وجود کربوکسی هموگلوبین یا مت‌هموگلوبینمی شک داشته باشیم.

اگر PaO₂ پایین باشد (کمتر از ۹۲٪) و فرد در منطقه‌ای با ارتفاع بالا از سطح دریا زندگی نمی‌کند، مسائلی مانند بیماری‌های قلبی-ریوی مثل بیماری‌های مادرزادی قلبی یا بیماری انسدادی مزمن ریوی (COPD) و شانت‌های شریانی-وریدی (AV shunt) مطرح می‌شود.

اگر سطح اکسیژن شریانی طبیعی باشد، باید این سوال را بپرسیم که آیا سیگار می‌کشد یا نه؟ اگر سیگاری است، سطح کربوکسی‌هموگلوبین را اندازه می‌گیریم که اگر افزایش یافته بود، نشان از پلی سیتمی افراد سیگاری (smoker’s polycythemia) است.

در کشور ما اندازه‌گیری سطح کربوکسی هموگلوبین کار معمولی در بالین نیست. دستگاه‌های پالس اکسیمتری جدید‌تر کربوکسی هموگلوبین را نیز می‌توانند گزارش کنند و احتمالاً در آن زمان این کار نیز به شکل معمول در کشور ما انجام خواهد شد. ما معمولاً شرح حال heavy smoker بودن را معادل این مسئله قرار می‌دهیم.

اگر فرد سیگاری نباشد و یا سطح کربوکسی هموگلوبین پایین باشد، باید شک کنیم که نکند فرد یکی از انواع هموگلوبینو‌پاتی را دارد که در آن هموگلوبین تمایل بالایی برای اتصال به اکسیژن دارد (high-O₂ affinity) و اکسیژن را به راحتی در اختیار بافت‌ها قرار نمی‌دهد.

در نهایت هم تومورهای ترشح کننده‌ی اریتروپویتین مطرح می‌شوند. در جستجوی منشأ اریتروپویتین ترشح شده هم منطقی این است که بیمار را از نظر شایع‌ترین تومورهای ترشح‌کننده‌ی اریتروپویتین بررسی کنیم که شامل موارد زیر است:

• سونوگرافی کلیه جهت بررسی از نظر کیست‌ها یا تومورهای کلیه.
• سی‌تی اسکن شکم جهت بررسی از نظر هپاتوما.
• سی‌تی اسکن لگن جهت بررسی لیومیوما رحمی.
• سی‌تی اسکن سر جهت بررسی همانژیوم مخچه‌ای (البته این افراد بیشتر با علائم نورولوژیک ناشی از تومور مراجعه می‌کنند تا علائم مرتبط با پلی سیتمی)

پس در بالین کاری که ما انجام می‌دهیم این است اگر همان ابتدا در شرح حال متوجه شویم که بیمار سیگار یا قلیان می‌کشد، اگر شکایت یا علامتی دال بر اختلالات میلوپرولیفراتیو نداشته باشد و هموگلوبین با میزان سیگار هم‌خوانی داشته باشد، هموگلوبین بالایش را به حساب پلی سیتمی افراد سیگاری گذاشته و معمولاً بررسی تشخیصی دیگری انجام نمی‌دهیم.

دیگر علت‌های پلی سیتمی

به جز موارد بالا که درباره‌شان نوشتیم، چندین عامل دیگر نیز می‌توانند علت پلی سیتمی باشند، هر چند علت برخی‌هاشان به خوبی مشخص نیست:

• مصرف مهارکننده‌های انتقال دهنده سدیم-گلوکز شماره‌ی ۲ یا SGLT2 inhibitors در برخی افراد باعث ایجاد پلی سیتمی می‌شود.
• مسمومیت با کبالت
• برخی ورزشکاران برای دوپینگ، با تزریق اریتروپویتین نوترکیب یا تزریق آتولوگ خون (blood doping) و یا تزریق استروئید‌های آنابولیک و آندروژن‌ها، با افزایش حجم توده‌ی گلبول قرمز خود سعی می‌کنند عملکرد خودشان در ورزش‌های رقابتی مثل دوچرخه سواری ارتقاء دهند.

در جدول زیر از کتاب اصول طب داخلی هریسون، نحوه‌ی طبقه‌بندی علت‌های اریتروسیتوز را بخوانید:

شرح حال، معاینه و ارزیابی اولیه

این‌که ارزیابی یک بیمار با پلی سیتمی چقدر باید اورژانسی انجام شود، همگی به علت زمینه‌ای ایجاد پلی سیتمی و شدت علائم و شرایط بیمار بستگی دارد.

این‌که به صورت اتفاقی و در یک آزمایش چک‌آپ متوجه یک هموگلوبین بالا شویم، با این‌که بیماری با درد شکم مراجعه کرده و در بررسی‌ها متوجه انفارکتوس طحال به دلیل ترومبوز در زمینه‌ی احتمالاً پلی سیتمی ورا شویم، فوریت ارزیابی و درمان را به کلی تغییر می‌دهد.

مثلاً بیماری با آزمایشی مبنی بر هموگلوبین ۱۹ گرم در دسی‌لیتر مراجعه کرده است و می‌گوید خارش دارد و گاهی دچار سردرد و تاری دید می‌شود. سیگار نمی‌کشد. در معاینه هم متوجه فشار خون بالای او می‌شویم.

طبیعی است با شرح حال موجود و شک قوی به پلی سیتمی ورا، در بررسی اولیه هم سطح اریتروپویتین را اندازه بگیریم و همان اول در کنار سطح اریتروپویتین، بیمار را از نظر وجود موتاسیون JAK2 نیز بررسی کنیم.

اما همه‌ی این موارد برای همه‌ی بیماران با پلی سیتمی ضرورتی ندارد.

در شرح حال و معاینه‌ و ارزیابی آزمایشگاهی اولیه که انجام می‌دهیم باید به دنبال شواهدی بگردیم که ما را به اتیولوژی پلی سیتمی نزدیک کند.

شرح حال

برای گذاشتن تشخیص‌های افتراقی در شرح‌ حال موارد زیر را حتماً بپرسیم:

• مصرف سیگار یا قلیان
• محل زندگی و فعالیت‌ها (برای در نظر گرفتن ارتفاع محل زندگی و تأثیر آن بر میزان هموگلوبین)
• شغل بیمار (جهت ارزیابی برخورد محیطی احتمالی با کربن مونوکسید)
• هر گونه شواهد مبنی بر کاهش حجم داخل عروقی مثل اسهال، استفراغ و مصرف داروی دیورتیک (ادرار آور)
• سابقه بیماری قلبی مادرزادی
• شرح حال آپنه خواب انسدادی
• سابقه بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD)

افرادی که هایپوکسی دارند، ممکن است با اندکی فعالیت بدنی، دچار سیانوز شوند، یا این‌ که از سردرد و خستگی شاکی باشند.

افرادی که پلی سیتمی دارند عمدتاً بدون علامت‌اند اما در صورت علامت‌دار بودن، می‌توان شکایت‌ها و علائمشان را به دو دسته‌ی ۱) مرتبط با افزایش توده گلبول قرمز، و یا ۲) مرتبط با فرایندی که باعث افزایش توده گلبول قرمز شده است، تقسیم کرد.

عمده‌ی شکایت‌هایی که درنتیجه‌ی افزایش توده گلبول قرمز هستند، مرتبط به (۱) افزایش غلظت خون یا هایپرویسکوزیتی (hyperviscosity) و (۲) ایجاد ترومبوز (هم شریانی و هم وریدی) هستند.

این تظاهرات شامل سرگیجه، وز وز گوش (tinnitus)، سردرد و اختلالات بینایی است. ممکن است فشار خون بالا نیز وجود داشته باشد.

کسانی که پلی سیتمی ورا (polycythemia vera) دارند ممکن است از خارش به دنبال تماس با آب (aquagenic pruritis)، سیری زودرس (و دیگر شکایات مرتبط با هپاتواسپلنومگالی)، اپیستاکسی، کبود شدن به دنبال تروما‌های خفیف یا خونریزی گوارشی شاکی باشند.

یکی از ویژگی‌های پلی سیتمی ورا ایجاد ترومبوز در محل‌های ناشایع است. در این افراد احتمال ایجاد ترومبوز ورید مزانتریک یا طحالی، ترومبوز ورید هپاتیک و شریان‌های رتینال وجود دارد.

هم‌چنین حتماً باید در مورد اریتروملالژی از بیمار بپرسیم.

اریتروملالژی (erythromelalgia) یک سندرم نادر است که در آن فرد حملات دردناکِ قرمزی پا و گاهی نیز دست و صورت را تجربه می‌کند. اریتروملالژی می‌تواند اولیه باشد یا می‌تواند ثانویه به برخی از بیماری‌های مثل بیماری‌های میلوپرولیفراتیو دیده شود.

معاینه

در معاینه باید به دنبال شواهد کاهش حجم داخل عروقی، هایپرویسکوزیتی، بیمای قلبی-ریوی و اختلالات میلوپرولیفراتیو احتمالی باشیم.

این افراد در معاینه یک چهره‌ی گل‌ انداخته (ruddy complexion) یا برافروخته دارند.

وجود اسپلنومگالی نیز به نفع پلی سیتمی ورا است.

وجود سیانوز و کلابینگ یا شواهد شانت راست به چپ در بزرگسالان می‌تواند حاکی از بیماری مادرزادی قلبی به خصوص تترالوژی فالو یا سندرم آیزنمنگر (Eisenmenger’s syndrome) باشد.

ارزیابی آزمایشگاهی

این‌که چه آزمایشاتی درخواست کنیم کاملاً بستگی به شرایط بیمار دارد و تفاوتی در رفرنس‌ها در این باره وجود ندارد.

نویسنده‌ی آپتودیت پیشنهاد می‌دهد حداقل موارد زیر را برای ارزیابی اولیه‌ در نظر داشته باشیم:

• پالس اکسیمتری
• الکترولیت‌ها، تست‌های ارزیابی عملکرد کلیه و کبد
• تست آنالیز ادراری
• سطح سرمی اریتروپویتین
• و در برخی بیماران موتاسیون JAK2

برای پی بردن به هایپوکسی از پالس اکسیمتری استفاده می‌کنیم اما یادمان باشد که پالس اکسیمتری شاید تخمین خوبی از درصد اشباع اکسیژن شریانی باشد اما محدودیت‌هایی دارد که آن را در درسی جداگانه به طور مفصل توضیح داده‌ایم.

برای مثال برای کسی که مسمومیت با مونوکسید کربن دارد، پالس اکسیمتری می‌تواند کاملاً طبیعی باشد.

الکترولیت‌ها، تست‌های ارزیابی عملکرد کلیه و کبد را به این دلیل درخواست می‌دهیم که به کاهش حجم داخل عروقی پی برده و هم‌چنین شواهد آسیب ارگان‌ها را (درنتیجه‌ی وجود تومور یا بیماری زمینه‌ای احتمالی) بررسی کنیم.

هماچوری نیز می‌تواند ما را به سمت وجود تومور کلیه یا دیگر اختلالات کلیوی هدایت کند.

پیام درس

---

ترتیبی که مدرسه پزشکی برای مطالعه درس‌های این مجموعه پیشنهاد می‌دهد به صورت زیر است: