اثرات قلبی درمان با دیگوکسین و مسمومیت با آن

دکتر ویلیام ویترینگ (William Withering) در آخرین سال قرن هجدهم، در اکتبر ۱۷۹۹، در ۵۸ سالگی از میان ما رفت. او یک پزشک انگلیسی بود که نامش به استفاده از عصاره‌ی گیاه Foxglove در درمان آب‌آوردگی یا دروپسی (Dropsy) گره خورده است.

دروپسی نامی بود که در آن زمان به اِدِم (Edema) می‌دادند که یکی از شایع‌ترین دلیل‌هایش نارسایی قلبی بوده و هست. این ورم در آن زمان افراد را به حدی عاجز می‌کرد که حتی برخی از پزشکان با لوله‌هایی سوراخ در پای بیمار ایجاد می‌کردند تا مایع میان‌بافتی خالی شود. در آن فضا بود که ویترینگ این درمان را به کار گرفت و می‌دانیم که با بهبود وضعیت قلب، منجر به کاهش ادم می‌شد.

گذشت و تقریباً صد سال پیش، دکتر سیدنی اسمیت (Sydney Smith) در سال ۱۹۳۰ دیگوکسین را از گیاه دیجیتالیس استخراج کرد.

دارویی که اگرچه در بین کاردیولوژیست‌های قرن بیست و یکم، محبوبیتش به اندازه‌ی قرن بیستم نیست، اما هنوز پر کاربرد است.

دیجیتالیس یا Digitalis نامی است که به حدود ۲۰ گونه گیاهی داده شده است. این نام به خاطر شکل شبیه به انگشت (شبیه به Digitus) گل‌های آن است. معروف‌ترین گونه‌ی آن، Digitalis purpurea با نام عمومی Foxglove است. نام Foxglove ربطی به روباه ندارد. اما در این میان افسانه‌ای ساختند که روباه گل‌های این گیاه را همانند دستکش روی پنجه‌های خود می‌گذارد که طعمه در هنگام شکار، متوجه حضور روباه نشود و روباه آهسته راه برود.

این گیاهان حاوی ترکیباتی از جنس Cardiac Glycoside هستند. گلیکوزید قلبی (ترکیب قند با استروئید با یک گروه عاملی دیگر) با مهار پمپ سدیم پتاسیم در قلب، منجر به افزایش نیروی انقباضی خواهد شد.

دو داروی مهم داریم که حاوی گلیکوزید قلبی هستند. اولی دیگوکسین (Digoxin) است و دومی که طولانی‌اثرتر هست و در ایران موجود نیست، دیجیتوکسین (Digitoxin).

برخی از گیاهانی که حاوی این گلیکوزیدها هستند، عبارتند از:

• انگشتانه (foxglove)
• سوسن (lily of the valley)
• خرزهره (oleander)
• گل معین التجار

علاوه بر این گیاهان، گلیکوزیدهای قلبی در ترشحات پوست وزغ‌های خانواده‌ی Bufonidae به شکل استروئیدهای موثر بر قلب (Cardioactive) با نام Bufadienolides نیز وجود دارند. وزغ بی‌گوش معمولی که به اسم وزغ ایرانی (Iranian Toad) نیز شناخته می‌شود یکی از وزغ‌های شناخته شده موجود در ایران از این خانواده است.

موضوع این درس مسمومیت حاد با این مجموعه از داروها و گیاهان است. شکل مزمن آن نیز رایج بوده و معمولاً در کسی است که دارو را از قبل مصرف می‌کند.

شکل حاد آن معمولاً در شرایط خودکشی اتفاق می‌افتد.

اثرات دیگوکسین و فارماکولوژی دیگوکسین

اثر دیگوکسین روی قدرت انقباض (اینوتروپی)

برای فهمیدن اثر دیگوکسین – و البته فیزیولوژی قلب – چند پروتئین غشایی در سلول‌های ماهیچه‌ی قلبی را باید خوب بشناسیم. دو پروتئین در مبحث مسمومیت با دیگوکسین مهم بوده که آن‌ها را در این درس بررسی می‌کنیم:

• پمپ سدیم پتاسیم (Na/K-ATPase)
• تعویض‌گر کلسیم و سدیم (Na/Ca-Exchanger)

پمپ سدیم پتاسیم مستقیماً از ATP استفاده می‌کند که سه یون سدیم را به بیرون از سلول برده و دو یون پتاسیم را به داخل سلول بیاورد. در اثر فعالیت این پمپ، سدیم تمایل به ورود به سلول و پتاسیم تمایل به خروج از سلول دارد.

تعویض‌گر کلسیم و سدیم از شیب غلظت سدیم استفاده می‌کند و سدیم را به درون سلول آورده و به جایش کلسیم را از سلول خارج می‌کند. پس در نتیجه‌ی فعالیت این پروتئین، غلظت کلسیم داخل سلولی کم می‌شود.

غلظت کلسیم داخل سلولی، با میزان انقباض کاردیومیوسیت ارتباط دارد. اگر کلسیم بیشتر باشد، این سلول قوی‌تر منقبض می‌شود.

دیگوکسین پمپ سدیم-پتاسیم را به شکل برگشت‌پذیر مهار می‌کند. با مهار شدن این پمپ سدیم نمی‌تواند از سلول خارج شود و پتاسیم نمی‌تواند به سلول وارد شود. در نتیجه سدیم داخل سلولی زیاد می‌شود.

با کم شدن شیب غلظت سدیم فعالیت Na/Ca Exchanger کم می‌شود و کلسیم از سلول خارج نمی‌شود و غلظت آن در سلول بالا می‌رود. این پدیده باعث افزایش قدرت انقباض خواهد شد (اینوتروپ مثبت) و به همین خاطر دارو را در نارسایی قلبی استفاده می‌کنند.

اثر واگوتونیک دیگوکسین روی آریتمی (اثر ضد آریتمی)

دیگوکسین گره دهلیزی بطنی (Atrioventricular or AV Node) را مهار می‌کند؛ زیرا که دیگوکسین دوره تحریک‌ناپذیری سلول‌های گره AV را افزایش می‌دهد. دقت کنیم که دیگوکسین با باندل هیس (His Bundle)  کاری ندارد و در نتیجه QRS پهن نمی‌شود.

چطور دیگوکسین این کار را می‌کند؟ این اثر از طریق عصب واگ است. این موضوع را از آن‌جا متوجه شدند که این اثر با آتروپین که یک داروی آنتی کولینرژیک است، از بین می‌رود.

آزمایش بسیار زیبایی را دکتر Rossen در سال ۱۹۷۵ انجام داد (+): می‌دانیم که عصبِ واگِ قلبِ پیوندی قطع شده است. در نتیجه اگر اثر دیگوکسین روی گره AV از طریق واگ باشد، در قلب پیوندی نباید این اثر را ببینیم. آزمایش او نشان داد که در قلب بیمار پیوندی، دیگوکسین اثری روی گره AV نداشته است. به این اثر دیگوکسین در افزایش تون عصب واگ، اثر واگوتونیک (Vagotonic Effect of Digoxin) می‌گویند.

باز هم یک چرا را باید پاسخ بدهیم. چطور دیگوکسین اثر واگوتونیک دارد؟ دقیق نمی‌دانیم. برخی می‌گویند که حساسیت به استیل‌کولین را بالا می‌برد. برخی می‌گویند روی بارو رسپتور اثر گذاشته و برخی می‌گویند منجر به آزادسازی استیل کولین بیشتر از پایانه عصبی می‌شود.

اثر آریتموژنیک دیگوکسین (ایجاد آریتمی)

درست است. دیگوکسین هم اثر آنتی آریتمی دارد و هم آریتموژن است. هم درد است و هم درمان. تعداد قابل توجهی از داروهای ضد آریتمی، همین‌طور هستند. دیگوکسین منجر به افزایش اتوماتیسیتی می‌شود. اتوماتیسیتی یعنی سلول بدون وجود محرک خارجی، وارد دپولاریزاسیون شود. چطور دیگوکسین این کار را می‌کند؟

کلسیم اضافی در درون سلول، منجر به پدیده‌ای به اسم Delayed After-Depolarization (DAD) می‌شود. After-depolarization پدیده‌ای است که پس از فاز اول دپولاریزاسیون اتفاق می‌افتد. در یک سلول طبیعی، در این هنگام نباید دوباره وارد دپولاریزاسیون شود. یعنی باید تحریک‌ناپذیر باشد. اما در After-depolarization اتفاقاتی می‌افتد که منجر به دپولاریزاسیون مجدد خواهد شد. این اتفاق می‌تواند زودهنگام (Early) یا کمی دیرتر (Delayed) باشد. نوع تأخیری، در مرحله‌ی چهارم پتانسیل عمل به وجود می‌آید.

وجود بار مثبت اضافی (کلسیم) به خاطر دیگوکسین در سلول، منجر به تغییر ولتاژ در غشا شده و در نتیجه‌ی دوره‌ی تحریک‌ناپذیری در دهلیز و بطن کم شده و متعاقباً ممکن است DAD به وجود آمده و منجر به ایجاد یک آریتمی گردد.

جمع‌بندی اثرات دیگوکسین روی قلب

• افزایش اتوماتیسیتی
• افزایش تون واگ و در نتیجه کاهش هدایت از گره AV

ممکن است این سؤال برایتان ایجاد شده باشد که اگر دیگوکسین اتوماتیسیتی را افزایش می‌دهد، چطور این دارو در دوزهای درمانی منجر به افزایش ضربان قلب نمی‌شود. به نظر می‌رسد که اثر آن روی واگ غالب بوده و با وجود افزایش اتوماتیسیتی در برخی از سلول‌ها، کاهش ضربان قلب را به خاطر افزایش تون پاراسمپاتیک خواهیم دید.

پس اگر بخواهیم اثر دیگوکسین را یاد بگیریم، می‌گوییم که Vagotonic Effect + Increased Automaticity ایجاد می‌کند.

تغییرات نوار قلب در مصرف دیگوکسین با دوز درمانی

در نوار قلبی فردی که دیگوکسین مصرف می‌کند تغییراتی مشاهده می‌شود که به اسم Digitalis effect شناخته می‌شود. این مجموعه تغییرات در افرادی که دیگوسین مصرف می‌کنند (با دوز درمانی) می‌تواند دیده شود و ارتباطی با مسمومیت با دیگوسین ندارد.

• تغییرات مرتبط با اثر واگوتونیک: در نتیجه‌ی سرکوب گره AV، در نوار قلب PR Interval طولانی می‌شود.
• تغییرات مربوط به افزایش اتوماتیسیتی: در نتیجه‌ی کاهش دوره‌ی تحریک‌ناپذیری، QT بیمار کوتاه می‌شود. هم‌چنین تغییراتی تغییراتی نیز در ST Segment و موج T و حتی موج U به وجود خواهد آمد.
  • تغییرات قطعه ST که به شکل Downsloping ST Depression است، با نام‌های مختلفی توصیف شده است.
    • چوب هاکی (Hockey Stick)
    • علامت چک (تیک) به شکل برعکس (Reverse Tick)
    • سبیل سالوادور دالی (Salvador Dali’s Moustache)
  • تغییرات موج T
    • شایع‌ترین تغییر در موج T دیدن Biphasic T Wave به شکل قسمت اول منفی و قسمت دوم مثبت است. این تغییر معمولاً در لیدهایی که موج R برجسته دارند (V4 تا V6) دیده می‌شود. قسمت اول این T منفی با موج ST که به پایین آمده یکی شده و ما معمولاً قسمت دوم را می‌بینیم. موج U می‌تواند روی این قسمت دوم سوار شود.
    • T صاف (Flattened T) یا T برعکس (Inverted T) نیز دیده می‌شود.

مسمومیت با دیگوکسین

دیگوکسین یک پنجره درمانی (Therapeutic Window) کوچک (Narrow) دارد و در مصرف مزمن به راحتی فرد مسموم می‌شود. اما در این نوشته بیشتر به مسمومیت حاد می‌پردازیم. همچنین یادمان باشد که ارتباط خطی مستقیمی بین سطح سرمی آن و علائم مسمومیت آن وجود ندارد.

در مسمومیت با دیگوکسین، اثرات قلبی، گوارشی و عصبی می‌بینیم. در ابتدا اثرات قلبی را بررسی می‌کنیم.

اثرات قلبی مسمومیت با دیگوکسین

تقریباً هر نوعی از آریتمی در مسمومیت با دیگوکسین ممکن است دیده شود. هر چند برخی از آریتمی‌ها مثل فلاتر دهلیزی، فیبریلاسیون دهلیزی و موبیتز تایپ ۲، کمتر احتمال دارد که به خاطر دیگوکسین ایجاد شوند. اما یادمان باشد که فرد ممکن است از قبل این آریتمی‌ها را داشته و حالا دچار مسمومیت با دیگوکسین شود.  آریتمی‌ها را بر اساس محلشان در ادامه بررسی می‌کنیم.

گره سینوسی دهلیزی (Sino-Atrial Node)

گلیکوزیدهای قلبی اثر مستقیمی بر روی گره SA ندارند. اما افزایش تون واگ می‌تواند منجر به کاهش تعداد ضربان قلب – هم با اثر بر SA Node و هم با اثر بر AV Node – شود. برادی‌کاردی سینوسی یکی از اولین نشانه‌های مسمومیت با دیگوکسین می‌تواند باشد.

البته اوضاع آن‌جایی پیچیده می‌شود که در دوزهای بالا و هنگام مسمومیت، دیگوکسین می‌تواند با مکانیسمی نامعلوم که منجر به تحریک سمپاتیک می‌شود، باعث افزایش فعالیت SA Node و تاکی‌کاردی نیز گردد.

دهلیز

دوزهای بالای دیگوکسین منجر به افزایش اتوماتیسیته در بافت دهلیز و در نتیجه به وجود آمدن تاکی‌کاردی با منشأ دهلیزی (Atrial Tachycardia) خواهد شد. از آن‌جایی که تون واگ نیز هم‌زمان افزایش یافته، این تاکی‌کاردی همراه با AV Block است و شکل معمول آن Atrial Tachycardia with 2:1 AV Block خواهد بود.

ممکن است این حالت را با فلاتر اشتباه بگیریم. یادمان باشد که تعداد ضربان دهلیزی در فلاتر سریع‌تر از تاکی‌کادری دهلیزی است و در فلاتر حدود ۲۵۰ تا ۳۵۰ ضربان دهلیزی در دقیقه وجود دارد. هم‌چنین خط بین دو موج P در فلاتر به شکل Iso-electric نخواهد بود.

این افتراق از آن‌جایی مهم است که ممکن است ما فکر کنیم بیمار فلاتر دارد و برای درمان آن به فرد دیگوکسین بدهیم – در صورتی که مسمومیت با دیگوکسین بوده.

گره AV

در گره AV به علت افزایش تون واگ، انواع بلاک‌ها ممکن است دیده شود.

• بلوک درجه یک (First Degree AV Block) ممکن است از اولین نشانه‌های مسمومیت با دیگوکسین باشد.
• بلوک درجه دو (Second Degree AV Block) از نوع موبیتز تایپ یک (Mobitz Type I) یا همان ونکباخ.
  • موبیتز نوع دو تقریباً هیچ‌وقت به خاطر خود دیگوکسین ایجاد نمی‌شود. زیرا مکانیسم این بلوک به پایین‌تر از AV Node مربوط است (Infranodal است).
• بلوک درجه سه

ریتم‌های جانکشنال

منظور از AV Junction، گره AV و باندل هیس (Bundle of His) است. این قسمت از قلب، کار انتقال الکتریسیته از دهلیز به بطن را بر عهده دارد. در مسمومیت با دیگوکسین که گره AV به درجات مختلفی دچار سرکوب شده، سلول‌های ضربان‌ساز در هیس می‌توانند وظیفه‌ی ضربان‌سازی را بر عهده بگیرند. تعداد ضربان نرمال در هیس حدود ۴۰ تا ۶۰ ضربان در دقیقه است.

در مسمومیت با دیگوکسین می‌توان یک ریتم جانکشنال با ضربان ۴۰ تا ۶۰ داشته باشیم که به آن Junctional Escape Rhythm می‌گویند. از سلطه‌ی SA Node و مراکز دهلیزی فرار کرده و به همین خاطر به آن ریتم فرار می‌گویند. البته به تعبیری دیگر، فرار از مرگ نیز می‌تواند باشد؛ زیرا اگر این ضربان به وجود نیاید، خواهیم مرد.

اما دیگوکسین پیچیده‌تر از این حرف‌ها است. ممکن است تعداد ضربان قلب را در ریتم جانکشن کمتر (به خاطر اثر سرکوب‌گر واگ) یا بیشتر (به خاطر اثر روی سمپاتیک) بکند.

در ریتم‌های جانکشن معمولاً QRS بیمار طبیعی بوده و پهن نشده است؛ زیرا معمولاً محل ایجاد ضربان، در قسمتی بالاتر از دو شاخه شدن است.

بطن

در بطن انواع آریتمی‌ها ممکن است دیده شود.

شایع‌ترین و اغلب اولین اختلال ریتمی که در مسمومیت با دیگوسین دیده می‌شود Premature Ventricular Complex یا PVC است که به دنبال افزایش غلظت کلسیم داخل سلولی و Delayed After Depolarization می‌تواند دیده شود.

در مسمومیت با دیگوکسین، PVC می‌تواند با الگوی ‌Bigeminy خود را نشان دهد. یعنی یک QRS طبیعی و سپس یک PVC بعد از آن. در شرایطی که فرد دیگوکسین مصرف می‌کند، در صورت دیدن این الگو، باید به فکر مسمومیت با دیگوکسین باشیم.

اگر شرایط Re-Entry فراهم باشد (توضیح این مکانیسم مفصل است و در این نوشته نمی‌گنجد)، PVC می‌تواند منجر به تاکی‌کاردی بطنی (Ventricular Tachycardia) شود و متعاقباً Ventricular Fibrillation یا فیبریلاسیون بطنی شود.

یک آریتمی دیگر به نام Bidirectional Ventricular Tachycardia نیز وجود دارد که در مسمومیت با دیگوکسین و یک بیماری دیگر به اسم Familial Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia دیده می‌شود – با این اسم طولانی‌اش، قطعاً در این نوشته که خود به اندازه‌ی کافی دشوار است، به این بیماری نمی‌پردازیم.

در این آریتمی خاص، ریتم منظم (Regular) است و قطبیت بیت‌ها، یکی در میان، عوض می‌شود. یکی منفی و یکی مثبت است. علت تغییر قطبیت این است که یک در میان از مسیر الکتریکی متفاوت به سمت باقی قلب می‌رود.

علائم گوارشی و عصبی در مسمومیت با دیگوکسین

این مسمومیت اثرات قبلی، گوارشی و عصبی دارد. اثرات گوارشی شامل تهوع، استفراغ، بی اشتهایی و درد شکم است. این علائم اختصاصی نیستند؛ در نتیجه هنگام بررسی بیماری با این علائم باید به داروهای مصرفی بیمار توجه کنیم.

هم‌چنین حواسمان به مصرف هم‌زمان (Co-Ingestion) در خودکشی باشد. مثلاً استامینوفن دارویی در دسترس در منازل است که علامت گوارشی مشابه در فاز اول مسمومیت با آن دیده می‌شود.

علائم نورولوژیک شامل گیجی، ضعف عمومی، تغییرات بینایی، اختلال در دید رنگی (Chromatopsia) است. علت این تغییرات نیز مهار پمپ سدیم پتاسیم در گیرنده‌های بینایی و دیگر نورون‌ها است.

پیام درس