گلیفلوزین مثل امپاگلیفلوزین | از پوست درخت سیب تا درمانی برای دیابت و نارسایی قلب

یکی از نام‌هایی که این روز‌ها زیاد می‌شنویم، داروهایی با پسوند گلیفلوزین هستند، مثل امپاگلیفلوزین و داپاگلیفلوزین.

این داروها انتقال‌دهنده‌ی سدیم-گلوکز شماره‌ی ۲ (sodium-glucose co-transporter 2 or SGLT2) را در کلیه مهار می‌کنند. به همین دلیل به آن‌ها SGLT2 inhibitors یا اختصاراً SGLT2i می‌گویند.

داروهایی که نه تنها جایگاه متفورمین در درمان دیابت را به خطر انداخته‌اند، بلکه در درمان نارسایی قلبی نیز نقش ویژه‌ای دارند.

شاید هیچ‌ اندوکرینولوژیستی فکرش را هم نمی‌کرد که روزی مهار SGLT2 در کلیه، یکی از اهداف درمانی اصلی در دیابت نوع دو شود.

در این نوشته می‌خواهیم در مورد این داروها، تاریخچه کشف، مکانیسم اثر، جایگاهشان در درمان دیابت و نارسایی قلبی و هم‌چنین عوارض مهمی که دارند صحبت کنیم.

نحوه اثر مهارکننده SGLT2

بازجذب مواد در کلیه به دو صورت فعال (با مصرف انرژی به دست آمده از متابولیسم ATP) و غیرفعال (بدون مصرف انرژی) انجام می‌شود.

انرژی‌ای که برای انتقال فعال استفاده می‌شود، می‌تواند به صورت مستقیم و با مصرف آدنوزین تری فسفات (ATP) به دست آید که به آن انتقال فعال اولیه (primary active transport) می‌گویند. پمپ سدیم پتاسیم (Na-K ATPase) بدین شکل عمل می‌کند.

انرژی لازم برای انجام بعضی انتقال‌های فعال نیز به صورت غیر مستقیم، مثلاً از انرژی نهفته در شیب الکتروشیمیایی یک یون، به دست می‌آید. به این روش، انتقال فعال ثانویه (secondary active transport) می‌گویند. بازجذب گلوکز در توبول پروگزیمال (proximal tubule) با این مکانیسم و با کمک شیب الکتروشیمیایی سدیم است.

یعنی همزمان که سدیم در جهت شیب غلظت شیمیایی خود به وسیله‌ی پروتئین انتقال‌دهنده‌اش به داخل سلول منتقل می‌شود، از انرژی آزاد شده از این انتقال، گلوکز نیز منتقل می‌شود.

درست است که برای انتقال گلوکز به داخل سلول مستقیماً انرژی مصرف نمی‌شود، اما برای حفظ شیب غلظت سدیم، فعالیت پمپ سدیم پتاسیم که با مصرف ATP سدیم درون سلول را پایین نگاه می‌دارد، نیاز است (secondary to primary active transport of sodium).

به این پروتئین انتقال‌دهنده، sodium-glucose cotransporter یا SGLT می‌گویند که به صورت بسیار مؤثر، تقریباً همه‌ی گلوکز فیلتر شده از گلومرول را بازجذب می‌کند. آمینواسید‌ها نیز به همین شیوه به درون سلول منتقل می‌شوند.

بعد از اینکه گلوکز و آمینو اسید با هم‌انتقالی سدیم به درون سلول آمدند، به صورت غیر فعال و بر اساس شیب غلظت خود، به بافت بینابینی در کورتکس کلیه منتقل شده و از آن‌جا به شبکه مویرگی دور توبولی می‌روند و به جریان خون باز می‌گردند.

انتقال‌دهنده‌های سدیم-گلوکز دو نوع هستند (SGLT1 و SGLT2) و بر روی سطح لومینال اپی‌تلیوم توبول پروگزیمال (PCT) قرار دارند و گلوکز را با مصرف انرژی غیرمستقیمِ و بر خلاف شیب غلظت گلوکز، به درون سلول منتقل می‌کنند.

روزانه حدود ۱۲۰ تا ۱۸۰ گرم گلوکز از گلومرول‌ها فیلتر می‌شود، اما فقط نیم گرم از آن از طریق ادرار دفع می‌شود.

حدود ۹۰٪ گلوکز فیلتر شده، خیلی زود توسط اولین سگمان توبول پروگزیمال به وسیله‌ی SGLT2 بازجذب می‌شود. ۱۰٪ باقی‌مانده نیز در دیگر سگمان‌های توبول پروگزیمال و توسط SGLT1 بازجذب می‌شود.

در سطح بازولترال نیز، انتقال دهنده‌های گلوکز (glucose transporters یا GLUT) قرار گرفته‌ دارند که گلوکز را بر اساس شیب غلظت از درون سلول به بافت بینابینی منتقل می‌کنند.

گلوکز به عنوان یک قند، منبع اصلی انرژی برای بدن است. افراد دیابتی، به دلیل نداشتن انسولین یا وجود مقاومت در برخی از بافت‌ها به آن، در استفاده از گلوکز دچار مشکل هستند. در نتیجه قند خون آن‌ها بالا می‌رود. این هایپرگلایسمی در بلندمدت فرد را مستعد ایجاد عوارض متعددی در تقریباً همه‌ی اعضای بدن می‌کند.

برخی افراد که قندشان چندان بالا نیست، با رژیم غذایی و کاهش وزن و ورزش بیماری خود را کنترل می‌کنند.

برخی نیز برای نگه‌داشتن قند خونشان در محدوده‌ی طبیعی، نیاز به دارو دارند. این داروها یا انسولین هستند، یا به نحوی ترشح انسولین را در بدن تحریک می‌کنند؛ اصطلاحاً مکانیسمی وابسته به انسولین دارند.

برخی نیز مانند SGLT2i با مکانیسم‌هایی مستقل از انسولین عمل می‌کنند. این دارو با مهار SGLT2 و افزایش دفع کلیوی گلوکز اثر کاهنده‌ی قند خود را می‌گذارد.

اما همه می‌دانیم و شنیده‌ایم که این داروها نقش محافظتی برای کلیه و قلب نیز دارند، درواقع renoprotective و cardioprotective هستند. این اثرات چگونه حاصل می‌شوند؟

در ابتدا داستان کشف‌شان را مرور کنیم و سپس به سراغ اثرات آن‌ها بر قند و قلب و کلیه خواهیم رفت.

داستان کشف SGLT2i

جی.آر.آر تالکین زمانی نوشت:

این دقیقاً همان چیزی است که برای مهار‌کننده‌های انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز شماره ۲ افتاد.

تقریباً دویست سال پیش، در سال ۱۸۳۵، شیمی‌دانی فرانسوی به اسم Petersen ماده‌ی فلوریزین را از پوست درخت سیب، جداسازی کرد (+).

این ماده طعم تلخی داشت و شبیه عصاره‌ درخت گنه‌گنه و بید بود.

چون عصاره گنه‌گنه حاوی کینین بود و برای درمان مالاریا استفاده می‌شد، در آن زمان تصور بر این بود که فلوریزین نیز برای درمان بیماری‌های عفونی و مالاریا کاربرد داشته باشد.

سال ۱۹۰۳، پرسی استایلز (Percy Stiles) نشان داد که با استفاده از فلوریزین می‌توان قند بالای پس از غذا و ناشتا را در حیوانات پایین آورد (+).

سال ۱۹۳۳ بود که دانشمندی به اسم اسمیت، نشان داد که با تزریق وریدی فلوریزین، ماده‌ای که سال‌ها پیش از پوست ریشه‌ی درخت سیب استخراج شده بود، بازجذب گلوکز در کلیه مهار شده و منجر به گلوکوزوری می‌شود. القا دفع گلوکز، با ایجاد دیورز اسموتیک، باعث پلی‌اوری و متعاقباً کاهش وزن می‌شد.

حدود نیم قرن بعد DeFrenzo و همکارانش، با استفاده از فلوریزین در موش‌های دیابتی، هایپرگلایسمی آن‌ها را کاهش دادند، حساسیت بافتی به انسولین را بازیابی کردند و این ماده را به عنوان درمانی بالقوه برای دیابت نوع ۲ معرفی کردند.

اما برای استفاده از این داروها در دیابت، مشکلاتی وجود داشت. با مصرف خوراکی فلوریزین‌ها، آن‌ها در روده توسط لاکتاز، هیدرولیز می‌شوند.

هم‌چنین چون آن‌ها غیراختصاصی عمل می‌کردند، با مهار انتقال‌دهنده شماره‌ی یک در روده (SGLT1)، جذب گلوکز و سدیم را مختل و باعث اسهال اسموتیک می‌شدند.

در سال ۱۹۹۵ بود که دانشمندان متوجه شدند، فلوریزین‌ها هم SGLT1 و SGLT2 را مهار می‌کنند. چون نوع یک آن در خیلی از بافت‌ها مثل روده نقش مهمی در جذب گلوکز داشت، علت عوارض جانبی آن مشخص شد.

بعد از دهه‌ها کار و تحقیق بر روی انتقال‌دهنده سدیم-گلوکز و فلوریزین، سرانجام مشتقاتی از آن تولید شد که بسیار قوی‌تر بودند و برای SGLT2 به صورت اختصاصی‌تر عمل می‌کردند و برای مدت زمان بیشتری نیز در خون می‌ماندند.

استفاده از آن‌ها منجر به این می‌شد که دفع گلوکز حدود ۳۰ تا ۵۰ درصد افزایش پیدا کند. علاوه بر این اثرات متعدد محافظتی بر قلب و عروق و کلیه نیز دارند.

بعد از انجام مطالعات بالینی، سرانجام در سال ۲۰۱۳، اولین داروی این خانواده یعنی Canagliflozin با نام تجاری Invokana، توسط FDA تأیید شد. البته قبل از آن در سال ۲۰۱۲ در اروپا، Dapagliflozin با نام Forxiga تأییدیه گرفته بود.

داروی دیگر از این خانواده نیز، یعنی Empagliflozin که پرکاربردترینِ این داروها در ایران است، در سال ۲۰۱۴ تأییدیه FDA گرفت.

جایگاه در درمان دیابت و نارسایی قلبی و کلیوی

داروهای این دسته، همگی پسوند gliflozin دارند و به همین دلیل به آن‌ها دسته‌ گلیفلوزین نیز می‌گویند. سه دارو در این دسته رایج هستند:

• Empagliflozin یا امپاگلیفلوزین
• Canagliflozin یا کاناگلیفلوزین
• Dapagliflozin یا داپاگلیفلوزین

این داروها به شکل ترکیبی نیز تولید شده‌اند و در کشورمان موجود هستند. داروی رایج در کشور ما امپاگلیفلوزین بود و اکنون داپاگلیفلوزین نیز در کشور وجود دارد.

ترکیب امپاگلیفلوزین و متفورمین با دوز‌های مختلف مثل ۱۰۰۰/۵ و ۵۰۰/۵ وجود دارد. ترکیب امپاگلیفلوزین و لیناگلیپتین و همچنین ترکیب امپاگلیفلوزین-متفورمین-لیناگلیپتین نیز با دوز‌ها و نسبت‌های متفاوتی تولید شده‌ و در دسترس هستند.

داروهای ترکیبی – مخصوصاً ترکیب سه‌تایی – معمولاً قیمت بالاتری داشته و قبل از تجویز بهتر است در مورد پوشش بیمه‌ای آن‌ها مطمئن شویم. این داروها برای کاهش تعداد دارو‌های بیمار برای افزایش کمپلیانس دارویی کمک‌کننده هستند.

همان‌طور که اشاره کردیم، اثر این دارو در کاهش قند خون، مستقل از انسولین است و ارتباطی نیز با حساسیت به انسولین و ترشح آن ندارد. این داروها در کاهش وزن نیز مؤثر هستند. هرچند این اثر چندان برجسته و قابل توجه نیست.

امپاگلیفلوزین و کاناگلیفلوزین باعث کاهش حوادث قلبی-عروقی و مورتالیتی مرتبط با آن در افراد مبتلا به دیابت نوع ۲ می‌شود.

این داروها ریسک پیشرفت نفروپاتی دیابتی را کمتر می‌کنند. طبق توصیه ویرایش بیست و یکم کتاب اصول طب داخلی هریسون، این داروها در CKD مرحله 3b (یعنی eGFR کمتر از ۴۵) نباید شروع شوند و همچنین اگر بیماری از قبل این دارو را استفاده می‌کند، در صورت eGFR کمتر از ۳۰، این داروها قطع شوند.

اما تحقیقات جدیدتر، اثرات مفید آن‌ها را در eGFR کمتر نیز نشان داده و پیشنهاد ویرایش سال ۲۰۲۴ گایدلاین انجمن دیابت آمریکا (ADA 2024) به این صورت است:

در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع ۲ که CKD نیز دارند (یعنی eGFR بین ۲۰ تا ۶۰ یا وجود آلبومینوری)، برای کند کردن پیشرفت بیماری کلیه، کاهش حوادث قلبی-عروقی و بستری شدن در بیمارستان به دلیل نارسایی قلبی، باید از یک ‌‌SGLT2i نیز استفاده شود. اثر این داروها در کاهش قند خون در eGFR کمتر از ۴۵ کاهش می‌باید. با این حال اثرات مفید قلبی آنها در eGFR خیلی پایین نیز ادامه‌دار است.

توجه کنیم که محاسبه‌ی GFR برای دارو کمی متفاوت است و در نوشته تجویز دارو بر اساس GFR، آن را توضیح داده‌ایم: برای دارو باید از از Non-Indexed eGFR استفاده کنیم.

در اکثر افراد مبتلا به دیابت نوع ۲، درمان اولیه شامل ورزش، کاهش وزن و رژیم غذایی و متفورمین (در صورت نبود کنترا-اندیکاسیون) است. اما گایدلاین‌های اخیر انجمن دیابت آمریکا، تمایل به مصرف SGLT2i را بالا برده است.

این نوشته در مورد درمان دیابت نیست؛ اما تقریباً در هر کسی که هدف‌مان cardio-renal protection (محافظت قلبی – کلیوی) باشد، نقش این داروها برجسته می‌شود. حتی اگر این هدف را نداشته باشیم، در کنترل قند نیز نقش قابل قبولی دارند.

همه داروهای SGLT2i میزان بستری در فرد مبتلا به نارسایی قلبی را نیز کم می‌کنند. در یک مطالعه، این میزان تا حدود ۳۵٪ گزارش شده است که بسیار قابل توجه است.

چون فواید این داروها در کاهش ریسک قلبی-عروقی ارتباطی با میزان کاهش هموگلوبین A1c ندارد، این فرضیه وجود داشت که این داروها حتی در بیماران نارسایی قلبی که دیابت ندارد نیز مفید است. در ادامه و با مطالعات گسترده، این اثر اثبات شد. یعنی چه فرد دیابتی باشد چه نباشد، با تجویز SGLT2i، ریسک حوادث قلبی-عروقی و مرگ به صورت چشم‌گیری کاهش می‌یابد.

به همین دلیل امروزه بسیاری از گایدلاین‌ها، داروهای SGLT2i را در کنار دیگر داروهای اساسی در درمان نارسایی قلبی یعنی بتابلاکرها، آنتاگونیست‌های گیرنده مینرالوکورتیکوئید‌ها و ARNI قرار می‌دهند.

همین موضوع برای بیماری مزمن کلیه (chronic kidney disease) نیز صدق می‌کند. بیمارانی که eGFR کاهش یافته داشتند، فارغ از اینکه علت آن دیابت بود یا نه، با دریافت SGLT2i، روند افت eGFR کندتر شد، آلبومینوری کاهش یافت و ریسک پیشرفت به سمت دیالیز و پیوند کلیه و به صورت کلی مرگ و میر ناشی از بیماری کلیوی کمتر شد.

اثر محافظتی بر قلب

علت اثرات مفید قلبی در استفاده از این داروها هنوز به طور کامل شناخته شده نیست ولی حدس‌هایی زده می‌شود.

این داروها باعث دفع سدیم می‌شوند و با ایجاد اثر ناتریورز و دیورز، می‌توانند منجر به کاهش ۳ تا ۶ میلی‌متر جیوه در فشار خون سیستولی شوند. هم‌چنین دیده شده که این داروها به میزان کمتری (۱ تا ۲ میلی‌متر جیوه) فشار دیاستول را نیز کم می‌کنند.

جالب است که در ابتدا تصور می‌کردند علت کاهش فشار، اثر دیورتیکی است. اما بعدها متوجه شدند که حتی پس از طبیعی شدن حجم ادرار و رفع اثر دیورتیکی، اثر کاهنده‌ی فشار خون باقی می‌ماند.

از طرفی، حتماً دقت کرده‌اید که متخصص‌های قلب، در همان سیر بستری و بلافاصله برای بیمارانی که نارسایی قلبی دارند، امپاگلیفلوزین شروع می‌کنند. مطالعات نشان داده‌اند که با شروع امپاگلیفلوزین، کاهش مورتالیتی در زمان نسبتاً سریعی خودش را نشان می‌دهد (+).

تمام این نتایج، «چرا»های زیادی برای ذهن‌های پزشکان و پژوهشگران در حوزه‌ی دارو ایجاد کرده است و یک فرضیه برای توجیه موارد فوق، بهینه‌سازی تولید انرژی توسط میتوکندری و کاهش میزان سدیم داخل سلولی است.

دلایلی که در ادامه آورده شده، کامل نیست. می‌توانید آن‌ها را نخوانید و هرگاه کسی از شما پرسید، بگویید هنوز کامل مشخص نیست و اشتباه نیز نگفته‌اید. اما شاید برای رفع کنجکاوی – و البته ایجاد کنجکاوی بیشتر – خواندن چند خط پیش رو را انتخاب کنید.

بهینه‌سازی تولید انرژی در میتوکندری میوسیت

در سطح میوسیت‌ها انتقال‌دهنده‌ای به اسم natrium-hydrogen exchanger 1 (NHE1) وجود دارد که با فعالیت خود سدیم را به داخل سلول می‌آورد. حتماً آن را می‌شناسید. حداقل با یک نوع دیگرش (NHE3) که در توبول پروگزیمال وجود دارد و در بازتولید بیکربنات دخیل است، آشنا هستید.

انتقال‌دهنده دیگری نیز به اسم sodium-calcium exchanger در سطح میوسیت‌ها وجود دارد که در ازای وارد کردن سدیم، کلسیم را از سلول خارج می‌کند.

کلسیم داخل سلولی در انقباض نقش دارد. این کلسیم توسط تعویض‌کننده‌ی کلسیم – سدیم از سلول خارج می‌شد که سلول دائماً در این سطح انقباضی نباشد. انرژی لازم برای خروج کلسیم، از ورود سدیم تأمین می‌شد. مثل همیشه، زحمت ایجاد شیب غلظت، بر عهده‌ی پمپ سدیم پتاسیم است (+).

همین دو پروتئین بر سطح غشای میتوکندری نیز وجود دارند.

دقت کنیم که سلول فضای خالی و یک‌پارچه نیست. داخل سلول، اتاق‌های مختلفی وجود دارد. این‌که در یک اتاق مثل میتوکندری یا شبکه سارکوپلاسمی کلسیم زیادی داریم، به فضای کلی داخل سلول ربطی ندارد. در سیتوزول سلول، در حالت طبیعی، غلظت یون‌های کلسیم و سدیم بسیار پایین است و هر دو تمایل دارند که وارد سلول شوند.

به همین خاطر است که برای خارج کردن کلسیم و سدیم، نیاز به مصرف انرژی داریم. سدیم مستقیم انرژی مصرف می‌کند (پمپ سدیم – پتاسیم) و کلسیم سدیم را به سلول وارد کرده و خود خارج می‌شود.

در سطح میتوکندری NHE1 فعالیت می‌کند و یون سدیم را به بیرون آورده و به جایش یون هیدروژن به داخل می‌رود.

این سدیمی که به بیرون (به سیتوزول) می‌آید، توسط پمپ سدیم پتاسیم به خارج سلول هدایت می‌شود.

سطح پایین سدیم داخل میتوکندری تمایلی ایجاد می‌کند که دوباره سدیم به داخل میتوکندری برود. حالا با به داخل رفتن سدیم، کلسیم از این فرصت استفاده کرده و از میتوکندری خارج شده و به سیتوزول می‌آید (توسط Na/Ca exchanger).

پس در نتیجه‌ی فعالیت NHE1 و Na/Ca Exchanger، سطح کلسیم داخل میتوکندری پایین نگاه داشته می‌شود.

در بسیاری از اشکال نارسایی قلبی و هم‌چنین در دیابت نوع ۲، تعداد NHE1 در سطح سلول بیشتر می‌شود. در نتیجه سطح سدیم درون سلولی زیاد می‌شود. متعاقباً فعالیت sodium-calcium exchanger هم بیشتر می‌شود. این اتفاق برای کانال‌های موجود در سطح میتوکندری نیز می‌افتد.

پس سدیم بیشتری به داخل میتوکندری رفته و کلسیم از آن‌ خارج می‌شود.

در نتیجه، سطح کلسیم سیتوزول افزایش و سطح کلسیم میتوکندری کاهش می‌یابد. هم‌چنین سطح سدیم سیتوزول نیز افزایش می‌یابد (+).

افزایش کلسیم داخل سیتوپلاسمی می‌تواند منجر به اختلال در انقباض میوسیت‌ها و آریتمی شود. هم‌چنین با کاهش کلسیم درون میتوکندری، میزان تولید ATP کمتر می‌شود (+).

دو عامل ADP در سیتوزول و کلسیم در میتوکندری، از تحریک‌کننده‌های اصلی تولید ATP هستند و بر اساس این دو عامل، تنفس سلولی تنظیم می‌شود.

SGLT2i با مهار NHE1 باعث کاهش سطح سدیم داخل سلولی خواهد شد. حالا سدیم تمایل دارد از میتوکندری خارج شده و یون هیدروژن به جایش به داخل می‌رود. در نتیجه‌ی کاهش سدیم میتوکندری، فعالیت sodium-calcium exchanger بیشتر شده و کلسیم را به داخل میتوکندری می‌برد.

داروهای گلیفلوزین منجر به افزایش کلسیم در داخل میتوکندری سلول‌های ماهیچه قلب می‌شوند. در نتیجه‌ی افزایش کلسیم داخل میتوکندری، تولید انرژی بهتر انجام می‌شود. پس تنفس سلولی بهتر خواهد شد.

همه‌ این تغییرات منجر به بهبود تنفس سلولی، افزایش تولید ATP و زنده ماندن میوسیت‌ می‌شوند.

اثرات دیگر قلبی و عروقی امپاگلیفلوزین و دیگر SGLT2i

اثراتی دیگری نیز دیده شده که وارد مکانیسم‌های پیشنهادی برای آن‌ها نخواهیم شد. شما نیز صرفاً نگاه کنید و به عنوان مشاهدات عده‌ای پژوهشگر آن‌ها را بخوانید و بگذرید. سال‌های آینده، این اثرات را دقیق‌تر مشخص خواهند کرد.

مثلاً در نارسایی قلبی، درجاتی از التهاب هم وجود دارد که ممکن است به فیبروز عضله‌ قلب بینجامد. SGLT2i با کاهش پاسخ التهابی باعث بهبود عملکرد قلبی می‌شود.

علاوه بر این مهار SGLT2 باعث کاهش التهاب در پلاک‌های آترواسکلروتیک می‌شود و عملکرد اندوتلیوم عروق را بهتر می‌کند.

هم‌چنین مهار SGLT2 با افزایش سطح کتون به خاطر افزایش گلوکاگون در گردش خون باعث بهبود عملکرد میتوکندری می‌شود (+).

در بسیاری از بیماران دیابتی، آئورت، عروق کرونری و بطن‌ها توسط بافت چربی احاطه شده‌اند که با ترشح فاکتورهای پیش‌برنده‌ی التهاب باعث اختلال عملکرد بطنی می‌شوند. مهار SGLT2 باعث کاهش میزان بافت چربی، وزن بدن، دور کمر و چربی احشایی می‌شود و همچنین سخت‌شدن سرخرگ‌ها (arterial stiffness) و مقاومت عروقی (vascular resistance) را کاهش می‌دهد (+).

اثر محافظتی بر کلیه

کاهش فشار هیدرواستاتیک در گلومرول

یکی از مسائلی که به کلیه آسیب می‌زند، فشار داخل گلومرول (intraglomerular pressure) است. داربستی را تصور کنید که از گلومرول محافظت می‌کند. این داربست هم تا جایی تحمل فشار دارد. پس فشار بیش از حد داخل گلومرول برای کلیه آسیب‌رسان است.

یکی از اثرات SGLT2i در کلیه، کاهش فشار داخل گلومرولی است.

اما چطور؟

در ابتدا نگرانی‌هایی وجود داشت که نکند با مهار SGLT2 و افزایش دفع ادراری سدیم، فعالیت سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS) افزایش یابد؟ اما دقیقاً برعکس آن اتفاق افتاد.

با مهار SGLT2 و کاهش بازجذب گلوکز، سدیم و آب هم بیشتر هم دفع می‌شود. در نتیجه میزان سدیم رسیده به قسمت‌های دیستال نفرون بیشتر خواهد شد. ماکولا دنسا این سدیم را حس خواهد کرد.

در نتیجه‌ی افزایش سدیم رسیده به ماکولا دنسا، فیدبک توبولوگلومرولی (Tubuloglomerular feedback) فعال می‌شود. در نتیجه‌ی افزایش سدیم، فیدبک به این سمت می‌رود که سرخرگ آوران تنگ شده و تولید رنین مهار شود.

مهار تولید رنین نیز در نهایت منجر به کاهش آنژیوتانسین ۲ خواهد شد که تنگ‌کننده‌ی اصلی سرخرگ وابران است.

پس در نهایت، سرخرگ آوران تنگ شده و سرخرگ وابران گشاد می‌شود. این دو اتفاق، باعث کاهش فشار داخل گلومرول (کاهش GFR) خواهند شد. کاهش فشار هیدرواستاتیک داخل گلومرولی، علت اثرات محافظتی این خانواده از داروها بر کلیه است.

در دیابت دقیقاً برعکس اتفاق فوق می‌افتد. یعنی هایپرفیلتراسیون خواهیم داشت و متعاقب آن، آسیب به کلیه به وجود می‌آید.

علت هایپرفیلتراسیون در دیابت

فاکتورهای متعددی در ایجاد این هایپرفیلتراسیون دخیل هستند. به صورت مختصر آن را بررسی می‌کنیم.

برای هایپرفیلتره شدن، باید فشار داخل گلومرول بالا برود. همین است که آسیب می‌رساند.

پس یک سری فاکتور منجر به گشاد شدن آوران و تعدادی نیز منجر به تنگ‌شدن وابران می‌گردد.

تنگ‌کننده‌ی اصلی وابران، آنژیوتانسین ۲ است. چه چیزی آن را زیاد می‌کند؟

مطالعات نشان داده که در هنگام دیابت، توبول پروگزیمال دچار هایپرتروفی می‌شود. مثلاً SGLT2 در کلیه‌ی افراد دیابتی زیاد می‌شود (+).

در نتیجه سدیم و کلر بیشتری در یک توبول پروگزیمال هایپرتروفی شده، بازجذب خواهند شد و سدیم و کلر رسیده به ماکولا دنسا کم می‌شود.

در نتیجه برعکس اتفاق‌های فوق می‌افتد: یعنی گشاد کردن آوران را خواهیم داشت و تنگ کردن وابران با فعال کردن سیستم رنین – آنژیوتانسین.

پس فشار داخل گلومرول افزایش می‌یابد.

کاهش فیبروز در کلیه

یکی از علل ایجاد آسیب کلیوی، فیبروز است. بین افت عملکرد کلیه (به صورت کاهش eGFR) به صورت پیشرونده، با میزان فیبروز بافت بینابینی و آتروفی توبول‌ها، رابطه‌ مستقیمی وجود دارد.

آنژیوتانسین ۲، یک مهره‌ی کلیدی در ایجاد التهاب و فیبروز در کلیه است (+). آنژیوتانسین ۲ به روی یکی از پروتئین‌های کمکی (myeloid differentiation protein 2) در سیگنال‌دهی سلول‌های ایمنی در کلیه اثر می‌گذارد. در نهایت TGF-beta زیاد می‌شود و فیبروبلاست فعال می‌شود و اتفاقاتی که می‌افتد، فرایند فیبروز را فعال می‌کنند.

با فعال شدن فیبروبلاست‌ها، (۱) پری‌سیت‌ها به سلول‌های میوفیبروبلاست تبدیل می‌شوند و (۲) ماکروفاژها به آن ناحیه ارتشاح پیدا می‌کنند. در نتیجه کلاژن و فیبرونکتین رسوب کرده و فیبروز ایجاد می‌شود.

SGLT2i با کاهش آنژیوتانسین ۲، وقوع فیبروز را کمتر خواهند کرد و روند افت عملکرد کلیه کندتر خواهد شد.

اثرات جانبی SGLT2i

حرف استرمن را که قبلاً گفته‌ایم یادمان نرود.

در مورد SGLT2i نیز، حرف استرمن صادق است. قاعدتاً دارویی که این همه اثر مطلوب دارد، اثرات نامطلوبش نیز کم نیست.

عفونت ادراری و سرطان مثانه

چون این داروها دفع گلوکز را در ادرار بیشتر می‌کنند، باعث افزایش ریسک عفونت‌ ادراری و عفونت ژنیتال خصوصاً عفونت‌های قارچی (هم در آقایان و هم در خانم‌ها) می‌شوند.

هم‌چنین FDA در مورد سپسیس با منشأ ادراری (urosepsis)، پیلونفریت‌های کشنده و فاشئیت نکروزان ناحیه پرینه (گانگرن فورنیه یا Fournier gangrene) هشدار می‌دهد.

هر چند تحقیقی به روش علمی و به شکل رسمی وجود ندارد، اما تعداد قابل توجهی از فوق تخصصین غدد معتقدند که در صورت بروز عفونت‌های مکرر ادراری – نه باکتریوری بی‌علامت – بهتر است که بررسی کنیم آیا واقعاً ادامه‌ی دارو می‌ارزد؟

هم‌چنین حدس‌هایی درباره افزایش ریسک ابتلا به کنسر مثانه با کاناگلیفلوزین زده می‌شود.

کاهش فشار خون و شانس آسیب به کلیه

از آن‌جایی که این داروها باعث دفع سدیم نیز می‌شوند، با ایجاد اثر دیورتیکی، می‌توانند منجر به کاهش مختصر میلی‌متر جیوه‌ای در فشار خون شوند. در فرد عادی این اثر چندان قابل توجه نیست. اما بعضی افراد مستعد آسیب – حتی با همین میزان کاهش – هستند.

افراد مسن و کسانی که داروهای دیورتیک یا کاهنده‌ی فشار خون مثل مهارکننده‌های سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون مصرف می‌کنند، ممکن است این اثر برایشان شدید باشد.

از طرفی به دلیل اثر دیورتیک اسموتیک و کاهش حجم داخل عروقی، ممکن است باعث مختل شدن خونرسانی به کلیه شده و به acute kidney injury منجر شود.

این عارضه در افرادی که از دیگر داروهای اثرگذار بر سیستم خودتنظیمی کلیه استفاده می‌کنند، پررنگ‌تر است. یعنی در هنگام مصرف هم‌زمان با ACEi و ARB و NSAIDs، می‌توانند در صورت کاهش قابل توجه حجم داخل عروقی، منجر به آسیب به کلیه شوند.

درست است که داروهای این دسته باعث کمتر شدن پیشرفت نفروپاتی دیابتی می‌شود، اما توصیه می‌شود، در افرادی که eGFR کمتر از ۴۵ دارند، این داروها شروع نشود.

اگر بیماری از قبل این دارو را استفاده می‌کند، در صورت eGFR کمتر از ۳۰، این داروها قطع شوند.

فراموش نکنیم که این محاسبه‌ی eGFR باید از نوع non-indexed باشد. یعنی عدد GFR بر اساس وضعیت بدنی فرد تنظیم شده و واحد GFR به جای ml/min/1.73 m² به ml/min تغییر یابد.

قبل از شروع این داروها و حین درمان، بسته به میزان آسیب کلیوی که از قبل وجود دارد، حتما باید در فواصل منظم عملکرد کلیه فرد را ارزیابی کنیم.

آیا باعث هایپوگلایسمی می‌شوند؟

مهارکننده‌های SGLT2 با افزایش دفع گلوکز از راه کلیه از مکانیسم‌های غیروابسته به انسولین، باعث کاهش هایپرگلایسمی می‌شوند.

چون عملکرد آن‌ها وابسته به میزان گلوکز فیلتر شده است، پس با کاهش قند خون و متعاقباً کاهش گلوکز فیلتر شده از گلومرول، اثر آنها کم‌رنگ‌تر می‌شود، درنتیجه این داروها معمولاً باعث هایپوگلایسمی نمی‌شوند.

خطرناک‌ترین عارضه: Euglycemic DKA

می‌دانیم که در Diabetic Ketoacidosis یک عدم تعادل بین هورمون‌های regulatory – یعنی انسولین – و counterregulatory – یعنی گلوکاگون، اپی‌نفرین، نوراپی‌نفرین، کورتیزول و هورمون رشد – داریم.

علت مستعد شدن به DKA در مصرف SGLT2i افزایش گلوکاگون است. اما در مورد مکانیسم افزایش گلوکاگون، توافق وجود ندارد.

برخی محققین می‌گویند که پروتئین SGLT2 بر روی غشای سلول‌های آلفای پانکراس نیز وجود دارد. مهار آن بر روی سلول‌های آلفا، با تغییر در غلظت سدیم و گلوکز درون سلول، موجب افزایش ترشح گلوکاگون خواهد شد. در نتیجه تولید کتون و قند در کبد افزایش می‌یابد.

برخی نیز می‌گویند که سلول‌های آلفا اصلاً SGLT2 ندارند و SGLT1 دارند. تعدادی دیگر نیز معتقدند که این اثر اصلاً ربطی به SGLTها ندارد و یک اثر غیرمستقیم است.

در هر صورت این داروها فرد دیابتی را مستعد Diabetic Ketoacidosis کرده و از آن‌جایی که ترشح گلوکز را نیز در ادرار افزایش می‌دهند، در این نوع از DKA، انتظار آن قند خون بالا را نداشته باشیم. به عبارت دیگر می‌توانند سبب Euglycemic DKA بشوند – یعنی با وجود بودن در DKA، قند خون فرد کمتر از ۳۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر باشد.

نبودن هایپرگلایسمی هم برای بیمار و هم برای پزشک مشکل‌ساز است. باید به بیماران درباره‌ علائم DKA (مثل خستگی و بی‌حالی، تهوع و استفراغ، درد شکم) هشدار بدهیم و در صورت مراجعه با این علائم حتماً سطح کتون ادرار آنها را چک کنیم.

کار در آن‌جایی سخت‌تر می‌شود که متوجه شده‌ایم این داروها بازجذب کتون را از ادرار نیز افزایش می‌دهند. در نتیجه، مهم‌ترین عاملی که به ما در تشخیص DKA این بیماران کمک می‌کند، شک بالینی و اسیدوز بیمار است.

به دلیل افزایش خطر DKA، بهتر است در زمان بیماری (هرگونه عفونت، بستری یا در زمان جراحی) این داروها موقتاً قطع و جایگزین شوند. در مورد جراحی، بهتر است از ۳ تا ۴ روز قبل، داروها را قطع کنیم.

مخصوصاً حواسمان به جراحی باشد. باید به بیمار این تذکر را بدهیم.

تجربه‌ای که با DKA این بیماران وجود دارد، حاکی از عمیق بودن و شدید بودن آن‌هاست و معمولاً زمان بیشتری می‌برد تا بیمار از DKA خارج شود.

برای تجویز این داروها باید جوانب مختلفی را در نظر داشته باشم. اگر بیمار پیش‌زمینه‌ای دارد که او را در خطر ابتلا به DKA قرار می‌دهد (نارسایی پانکراس، مصرف الکل، سوء مصرف برخی داروها یا رژیم‌های کتوژنیک) از تجویز این خانواده از داروها خودداری کنیم.

هم‌چنین به دلیل شانس ایجاد DKA، باید از تجویز SGLT2i در افراد مبتلا به دیابت نوع یک خودداری کنیم. در افراد مبتلا به دیابت نوع دو نیز که سابقه DKA دارند، تجویز این دارو باید با احتیاط فراوان صورت گیرد.

پیام درس

---

ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است: