در سال ۱۹۱۹ دو آناتومیست به نام‌های Weed و McKibben در حین کار بر روی دینامیک جریان مایع مغزی-نخاعی در گربه‌ها، به صورت اتفاقی متوجه شدند تزریق وریدی سالین هایپرتونیک ۳۰٪، باعث کاهش حجم قابل توجهی در مغز گربه‌ها می‌شود.
ولی اگر به جای سالین هایپرتونیک به همان میزان آب خالص تزریق کنند، ادم مغزی ایجاد می‌شود.
آن‌ها از این مشاهده‌ی خود نتیجه گرفتند که حجم مغز، با تغییرات اسمولاریته‌ی سرم در ارتباط است.
هاروی کوشینگ و فردریک فولی، از پزشکان برجسته‌ی این حوزه در آن زمان، با توجه به این نتایج، از اولین کسانی بودند که از مایعات هایپرتونیک برای کم کردن فشار درون جمجمه در حین عمل‌های نوروسرجری استفاده کردند.
برای نشان دادن مؤثر بودن تجویز سالین هاپیرتونیک در کاهش حجم درون جمجمه، دستگاهی به اسم balloon-cast-manometer اختراع کرد.
فولی می‌دانست که بیمارانی که به دلیل تومور مغزی تحت کرانیوتومی جهت رفع فشار درون جمجمه (decompressive craniectomy) قرار می‌گرفتند، بعد از جراحی مغزشان دچار تورم می‌شود.
او این دستگاه را به محل برآمدگی متصل می‌کرد و بعد از تزریق سالین هایپرتونیک اثرات آن را به دقت زیر نظر می‌گرفت.
اما مواد هایپرتونیکی که در ابتدا استفاده می‌شد با عوارض زیادی همراه بودند. هم‌چنین به دنبال قطع تجویز آن‌ها، بلافاصله پدیده‌ی rebound اتفاق می‌افتاد و فشار درون جمجمه مجدداً افزایش می‌یافت. درنتیجه تمایل به استفاده از آن‌ها کمتر شد.
در تصویر a بیماری را می‌بینید که تحت کرانیوتومی دکامپرسیو قرار گرفته و در آن ناحیه دچار برآمدگی شده است. تصویر b دو ساعت بعد از تزریق سالین هایپرتونیک است که تغییر حجم قابل توجهی را نشان می‌دهد.
تصویر c دستگاه balloon-cast-manometer را نشان می‌دهد. بالون به همراه یک قالب بر روی محل برآمدگی چسبانده می‌شد و از طرفی به یک دستگاه مانومتر متصل بود که تغییرات حجم مغز اندازه‌گیری شود.
دکتر فردریک فولی، اورولوژیست و مخترع آمریکایی که به خاطر اختراع کاتتر فولی همه‌ی ما وی را می‌شناسیم، از افراد بسیار خلاق و مبتکر زمان خود بود.
جالب است بدانید که دکتر فولی در ابتدا بسیار به رشته‌ی نوروسرجری علاقه‌مند بود و زیر نظر دکتر کوشینگ کار می‌کرد و حتی ۴ مقاله نیز در آن حوزه به چاپ رساند.
کوشینگ که از علاقه و پشتکار فولی به وجد آمده بود، به او پیشنهاد داد در ازای ۲۵۰ دلار ماهیانه دستیار دائمش شود.
اما این میزان دستمزد جوابگوی مخارج فولی که متأهل بود و دو دختر داشت، نبود.
و سرانجام او مجبور شد نوروسرجری را ترک کند و وارد رشته اورولوژی شود.
هم‌چنین این شایعه نیز وجود دارد که فولی از ابتدا به اورولوژی علاقه داشته است و کسی که در ابتدا می‌خواست فولی را استخدام کند، مشکل شنوایی داشته و به جای urologist، اشتباهاً neurologist را از زبان فولی شنیده است و به دلیل ارتباط قبلی‌اش با کوشینگ اینطور فکر کرده که می‌خواهد نورولوژیست شود (+).
اوره به عنوان دیورتیک اسموتیک
در آن زمان از اوره به عنوان یک دیورتیک در نارسایی قلبی استفاده می‌شد. سپس کشف شد که اوره می‌تواند به عنوان ماده‌ای جهت کاهش فشار درون جمجمه نیز استفاده شود. پس از مطالعات حیوانی متعدد، سرانجام استفاده از اوره در جراحی‌ها به عنوان یک ماده‌ی هایپرتونیک پذیرفته شد و به صورت گسترده مورد استفاده قرار گرفت.
فکر می‌کنید چه عواملی می‌توانند باعث محدود شدن اثر یک ماده‌ی هایپرتونیک مثل اوره در عروق شوند؟
سؤال را به شکل دیگری بگوییم: چه موادی می‌توانند به عنوان دیورتیک اسموتیک عمل کنند؟
ماده‌ای باعث جابه‌جایی آب می‌شود که به یکی از دو فضای اصلی بدن (داخل سلول یا خارج سلول) محدود باشد. وقتی ما ماده‌ای را در عروق تزریق می‌کنیم، قاعدتاً در فضای خارج از سلول می‌گیرد. بنابراین اگر این ماده فقط در خارج سلول باقی بماند و اسمولاریته را بالا ببرد، باعث می‌شود آب از داخل سلول به بیرون کشیده شود.
شاید شما بگویید مگر اوره به درون سلول نمی‌رفت؟ مگر نمی‌گفتیم اوره به خاطر جابه‌جایی راحت بین داخل و خارج سلول، یک اسمول غیرمؤثر (ineffective osmole) است؟
اوره در صورتی می‌تواند در اسمولاریته و جابه‌جایی آب نقش داشته باشد، که محدود به یکی از این دو فضا باشد. آیا قسمتی از بدن است که این اتفاق برای آن بیفتد؟
در مغز به شکل گذرا چنین پدیده‌ای داریم و در اوایل استفاده از اوره، انگار بدن دارای سه فضای داخل سلول، داخل مغز و خارج سلول می‌شود.
علتش چیست؟ سد خونی – مغزی، آن‌قدری که به آب نفوذپذیر است، به اوره نیست. یعنی در سد خونی-مغزی (blood-brain-barrier) پروتئین انتقال‌دهنده‌ای وجود نداشته باشد که اوره به راحتی از این سد عبور کند.
نفوذپذیری اوره به داخل بافت مغز، حدوداً یک‌دهم نفوذپذیری آن به بافت عضلانی است. در مقایسه با آب نیز، سه برابر نفوذپذیری کمتری به BBB دارد.
پس، در ابتدا غلظت اوره در بیرون مغز بیشتر از داخل آن خواهد بود و آب را از مغز به بیرون می‌کشد. در واقع اوره با دهیدره کردن پارانشیم مغز، باعث کاهش فشار درون جمجمه‌ای می‌شود.
کمی که زمان بگذرد، اوره در داخل بافت مغز نیز خواهد رفت و این خاصیت کاهش فشار داخل جمجمه، خنثی خواهد شد.
برعکس این پدیده را در سندرم عدم تعادل ناشی از دیالیز (dialysis disequilibrium syndrome) شاهد هستیم.
در نخستین دیالیز در کسی که اورمیک است، معمولاً زمان را به دو ساعت محدود می‌کنیم. زیرا اگر یک دفعه اوره خون و فضای خارج سلولی ظرف ۲ ساعت پایین آوریم، مغز هنوز فرصت نداشته تا اوره را از خود خارج کند.
در نتیجه، آب به درون مغز رفته و ادم مغزی اتفاق می‌افتد.
به همین خاطر در ابتدا زمان دیالیز را به ۲ ساعت محدود کرده و اجازه می‌دهیم اوره از مغز خارج شود و با بیرون به تعادل برسد.
تا این‌جا متوجه شدیم که گرادیان اسموتیک اوره برای مغز به صورت گذراست و اساساً برای هر ماده اسموتیک به این موضوع بستگی دارد که ماده‌ی هایپرتونیک، تا چه حدی در فضای داخل عروقی (intra-vascular space) باقی بماند.
پس دو علت را می‌توان به عنوان عامل محدود‌کننده برای ماده‌ی هایپرتون در نظر گرفت:
- اینکه چقدر به بافت مغز نفوذ نمی‌کند.
- اینکه چقدر در داخل عروق باقی می‌ماند. به عبارت دیگر، چقدر طول می‌کشد توسط کلیه دفع شود و چقدر به درون بقیه‌ی بافت‌ها می‌رود (volume of distribution و clearance).
کلیرانس کلیوی مهم است. اگر اوره به سرعت توسط کلیه دفع شود، عملاً زمان کافی برای جابه‌جایی آب از بافت مغز به درون خون نخواهد داشت.
بعد از تزریق وریدی اوره، حداکثر دهیدراسیون پارانشیم ظرف ۳۰ دقیقه رخ می‌دهد و ظرف ۸ ساعت مجدداً کمپارتمان‌ها به تعادل می‌رسند.
در نگاه اول ساده به نظر می‌رسد. اما استفاده از اوره پیچیدگی‌هایی از نظر فیزیولوژی داشت.
علاوه بر این× آماده کردن اوره برای تزریق زمان‌بر بود و نیاز به محیط‌های مخصوص و پرسنل آموزش دیده داشت. همین موضوع استفاده از آن را در شرایط اورژانسی محدود می‌کرد.
اوره عوارض متعددی نیز از خود نشان می‌داد. دو عارضه که بیشتر از همه مورد توجه جراحان مغز و اعصاب بود، اختلال انعقادی و هم‌چنین افزایش فشار درون جمجمه به صورت ریباند بود.
دلیل اختلال انعقادی به وجود آمده، اختلال عملکرد پلاکتی بود (uremic platelet dysfunction) که هم جراحی‌ها را با خونریزی ناخواسته همراه می‌کرد و هم زمان جراحی را محدود می‌کرد.
پدیده‌ی ریباند نیز در استفاده از اوره، خیلی قابل پیش‌بینی نبود.
علاوه بر این اوره در افرادی که نارسایی کلیه داشتند قابل استفاده نبود، مگر اینکه همزمان دیالیز نیز انجام می‌شد.
سرانجام مانیتول به عنوان جایگزینی برای اوره معرفی شد.
مانیتول یک قندِ شش-کربنه ساده است که خیلی کم در بدن متابولیزه می‌شود، نسبت به اوره کمتر از عروق خارج می‌شود و نفوذپذیری به بافت مغز نیز در مقایسه با اوره، بسیار کمتر است. همین موضوع باعث می‌شود که مانیتول طول اثر بیشتر نسبت به اوره داشته باشد.
آماده‌سازی آن نسبت به اوره راحت‌تر بود و در بیماران با نارسایی کلیه نیز انتخاب بهتری بود. برخلاف اینکه در ابتدا تصور می‌شد پدیده‌ی ریباند در استفاده از مانتیول کمتر اتفاق بیافتد، اما اینطور نبود.
در استفاده از مانیتول نیز ریباند اتفاق می‌افتاد؛ اما حداقل نسبت به اوره اثر آن قابل پیش‌بینی‌تر بود.
انواع دیورتیک اسموتیک و کاربرد آن
داروهای دیگر این دسته عبارتند از:
- مانیتول (Mannitol)
- گلیسیرین (Glycerin)
- ایزوسورباید (Isosorbide)
- اوره (Urea)
از بین این‌ها، تنها دارویی که به صورت گسترده استفاده می‌شود، مانیتول است.
دیورتیک‌های اسموتیک در کاهش مقدار CSF (در شرایط افزایش intracranial pressure) و زلالیه (در هنگام حمله‌ی حاد گلوکوم جهت کاهش فشار درون کره چشم) کاربرد دارند.
هم‌چنین در شرایط solute overload که می‌خواهیم با یک جریان زیاد ادرار مواد سمی اضافی را بشوییم (مثلاً رابدومیولیز، سندرم لیز تومور و همولیز)، از این داروها استفاده می‌شود.
نحوه اثر مانیتول
مانتیول با بالابردن اسمولاریته‌ی مایع خارج سلولی، سبب شیفت آب از داخل سلول به خارج آن می‌شوند. در نتیجه، حجم داخل عروقی افزایش می‌یابد.
افزایش حجم داخل عروقی سبب سرکوب سیستم سمپاتیک و متعاقباً سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون شده و درنهایت آنژیوتانسین ۲ کم می‌شود.
یکی از اثرات آنژیوتانسین ۲، تنگ کردن سرخرگ وابران است که این کار منجر به افزایش فشار در گلومرول و در نتیجه افزایش GFR می‌شود. با کاهش آنژیوتانسین ۲، خون بیشتری وارد سرخگ وابران شده و درنتیجه خون بیشتری به شبکه‌ی مویرگی دورتوبولی و متعاقباً مدولای کلیه می‌رسد.
همانطور که در نوشته قبلی به طور مفصل توضیح دادیم، برای حفظ هایپراسمولاریتی مدولای کلیه، وازا رکتا عملکرد و ساختار ویژه‌ای دارند و از شسته‌شدن آن جلوگیری می‌کند. اگر که جریان خون در این ناحیه زیاد بشود، دائماً خون با اسمولالیته بالا خارج شده و یون‌ها شسته می‌شوند.
در نتیجه، توانایی کلیه برای ایجاد یک ادرار غلیظ از بین می‌رود. به عبارت دیگر، توانایی وازا رکتا برای حفظ هایپراسمولاریته مدولا، وابسته به میزان جریان است (flow dependent).
ایجاد اختلال در مدولای هایپراسمولار، از مکانیزم‌های دیورز ایجادشده توسط دیورتیک‌های اسموتیک مثل مانتیول است.
علاوه بر این، این دسته داروها در توبول پروگزیمال هم اثر می‌کنند. از آن‌جایی که این مولکول‌ها نمی‌توانند بازجذب بشوند، باعث افزایش اسمولاریته در توبول پروگزیمال خواهند شد و در نتیجه از بازجذب آب جلوگیری می‌کنند.
افزایش جریان ادرار سبب شسته‌شدن و حرکتِ روبه‌جلوی یون‌ها شده و فرصت بازجذب از یون‌ها را می‌گیرد و بازجذب آن‌ها کاهش پیدا می‌کند.
عوارض تجویز مانیتول
مانیتول، همانند دیورتیک‌های لوپ، آب بیشتری نسبت به سدیم دفع می‌کند. هم‌چنین مانیتول باعث افزایش اسمولاریته سرم می‌شود که از نظر بالینی حائز اهمیت است.
پس اگر مانیتول مکرراً تجویز شود و همزمان جایگزینی صورت نگیرد، می‌تواند به هایپوولمی و هایپرناترمی شدید بیانجامد.
اگر میزان زیادی مانیتول در یک زمان کوتاه تزریق شود یا بیمار از قبل دچار نارسایی کلیه باشد و نتواند آن را دفع کند، مانیتول در گردش خون تجمع پیدا می‌کند.
با تجمع مانیتول، همانند آنچه که در هایپرگلایسمی اتفاق می‌افتد، اسمولالیته پلاسما افزایش پیدا می‌کند و در نتیجه آب از درون سلول جابجا شده و به مایع خارج سلولی وارد می‌شود. این گسترش حجم (volume expansion) می‌تواند منجر به افزایش فشار هیدرواستاتیک در مویرگ‌های ریه و ادم ریه شود.
به همین خاطر است که مانیتول در وضعیت‌های ادماتو مثل نارسایی قلبی نباید استفاده شود.
به دلیل ورود آب از سلول به بیرون، سدیم در فضای خارج سلولی رقیق شده و می‌تواند باعث هایپوناترمی شود. اما این هایپوناترمی مهم است؟ در این لحظه نه.
هایپوناترمی در نتیجه‌ی رقیق شدن سدیم (dilutional hyponatremia) ایجاد شده است.
بسیار مهم است که دقت کنیم علت آسیب در هایپوناترمی، کم شدن سدیم نیست؛ بلکه کم شدن اسمولالیته است که منجر به جابه‌جایی آب می‌شود.
در شرایطی که مانیتول علت هایپوناترمی است، اتفاقاً هایپواسمولالیته نداریم. افزایش اسمولالیته در فضای خارج سلولی است که آب را بیرون کشیده تا اسمولالیته داخل و خارج برابر شود و هایپوناترمی ثانویه به این اتفاق است.
هم‌چنین با خروج آب از سلول‌های مغزی، ممکن است علائم نورولوژیک نیز ایجاد شود.
و در نهایت، احتمال ایجاد هایپرکالمی و هایپوکالمی نیز وجود دارد.
چرا ممکن است هایپرکالمی ایجاد شود؟
درنتیجه‌ی تزریق مانیتول هایپرتونیک، پتاسیم از مایع داخل سلولی به خارج سلول شیفت پیدا می‌کند و به نوعی یک redistributive hyperkalemia خواهیم داشت. غلظت پتاسیم در داخل سلول ده‌ها برابر خارج سلول است. حتی اگر میزان کمی به خارج بیاید، برای ایجاد هایپرکالمی کافی است.
دو مکانیسم برای این جابه‌جایی وجود دارد:
۱. به دنبال خروج آب از سلول بعد از تزریق مانیتول، غلظت پتاسیم درون سلول افزایش پیدا می‌کند. در نتیجه پتاسیم به صورت غیرفعال از طریق کانال‌های نشتی پتاسیمی از سلول خارج می‌شود.
۲. بین آب به عنوان حلال و پتاسیم یک نیروی اصطکاک وجود دارد. این نیرو باعث می‌شود آب هنگامی که به دلیل فشار اسموزی ایجاد شده به وسیله‌ی مانیتول می‌خواهد از سلول خارج شود، مقداری از پتاسیم را نیز به سمت کانال‌های آب هدایت کرده و با خود به بیرون ببرد. به این اثر کشش حلال یا solvent drag می‌گویند.
چرا ممکن است هایپوکالمی ایجاد شود؟
این موضوع را در درس دفع پتاسیم و بازجذب سدیم در انتهای نفرون، مفصلاً توضیح دادیم.
حداقل یکی از توضیحاتی که برای هایپوکالمی دیده شده بعد از تزریق مانیتول وجود دارد، این است که به دلیل دیورز اسموتیک ایجاد شده و افزایش جریان ادرار در قسمت‌های انتهایی نفرون (increased distal urine flow) و شسته شدن پتاسیم درون لومن، شیب غلظت برای خروج پتاسیم از کانال‌های ROMK بیشتر شده و در نتیجه دفع پتاسیم بیشتر می‌شود.
پیام درس
دیورتیک اسموتیکی که این روزها استفاده می‌کنیم، مانیتول است. مانیتول با افزایش اسمولالیته خارج سلولی، آب را از فضای چشم یا مغز بیرون کشیده و منجر به کاهش فشار در آن نواحی می‌شود.
عارضه اصلی آن، افزایش حجم داخلی عروقی و متعاقباً مستعد شدن به ادم ریوی است. یک عارضه دیگر، ایجاد هایپرکالمی – و هم‌چنین هایپوکالمی – خواهد بود.
ترتیبی که مدرسه پزشکی برای مطالعه مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است:
