کلیه‌ها محیط دریای اولیه را برای سلول فراهم می‌کنند

سرنوشت سدیم و آب در نفرون | مراحل ساخت یک ادرار غلیظ

هنوز هم علاقه‌ای به آن ندارم: فیزیولوژیِ بیش از حد عجیب‌ و پیچیده‌ای دارد … ولی به نظرم مثل چیز‌های دیگر به این نیز می‌توانم عادت کنم.

این جملاتی هستند که هومر ویلیام اسمیت (Homer William Smith)، یکی از دانشمندان برجسته‌ی رشته‌ی نفرولوژی، درباره‌ی پیچیدگیِ مکانیسم بازجذب آب و سدیم می‌گوید.

برای گفتن از هومر اسمیت، فکر می‌کنیم که به همین توصیف آکادمی ملی علوم آمریکا در تمجید از وی بسنده کنیم:

.For over thirty years he … dominated his chosen field in a way few (if any) have dominated other fields

او بیش از سی سال، آنقدر بر رشته‌ی برگزیده‌ی خود سیطره داشت، که کمتر کسی و احتمالاً هیچ کسی در رشته‌ای دیگر این چنین نکرده بود.

بی‌شک کمتر فردی به این سطح از تمجید رسیده است. این احتمالاً بهترین توصیفی است که از یک دانشمند واقعی می‌توان کرد.

هومر اسمیت و گروهش از پیشروان فیزیولوژی کلیه بودند.

آن‌ها بسیاری از مکانیسم‌ها و کارکرد‌های کلیه را که تا آن زمان به درستی درک نشده بودند شرح دادند و همچنین روش‌های غیرتهاجمی بسیاری را برای ارزیابی عملکرد کلیه، مثل اندازه‌گیری Glomerular Filtration Rate، معرفی کردند.

جالب است بدانید که یکی از مقالات وی که در Journal of Clinical Investigation منتشر شده (+) و تا زمان نگارش این نوشته، ۲۱۳۲ بار به آن مقاله استناد شده است، برای اولین بار توسط ژورنال دیگری، با این توضیح که بیش از حد توصیفی است، رد شده بود (+).

Homer W Smith, Renal Physiologist
1895-1962
(منبع)

نفوذپذیری نفرون به آب در قسمت‌های مختلف

مبحث پیش رو، دشوارترین قسمت فیزیولوژی کلیه است. طبیعی است که پس از خواندنش، این احساس را داشته باشید که خوب متوجه نشده‌اید. حتماً قبل از خواندن این درس، مبحث قوس هنله و فوروزماید را مطالعه کنید.

البته که این احتمالاً از ضعف ما در نگارش این مطلب است؛ اما یادتان باشد که بزرگانی چون برتن رز و هومر اسمیت نیز می‌گفتند که این مطالب دشوار و بیش از حد پیچیده است.

نگران نباشید. کمی به خودتان فرصت بدهید و دوباره این مطلب را بخوانید و اگر قسمتی از آن گنگ بود، برای ما در کامنت‌ها بنویسید.

در یک فرد بزرگسال، فضای خارج سلولی همانند یک ظرفِ بزرگِ حاویِ حدودِ ۱۵ کیلوگرم آب است که ۹۴ درصد ذرات حل‌شده‌ی داخل آن، سدیم و آنیون‌های همراهش (بی‌کربنات و کلراید) هستند. از آن‌جایی که تعریف اسمولالیته (osmolality) به تعداد ذرات حل شده در یک مایع – فارغ از بار و اندازه – برمی‌گردد، سدیم و آنیون‌های همراهش هستند که اسمولالیته مایع خارج سلولی را تعیین می‌کنند.

یون‌های سدیم و کلراید و بی‌کربنات به راحتی فیلتر می‌شوند. پس اسمولالیته در داخل توبول پروگزیمال کلیه تقریباً برابر با پلاسما است.

درست است که حدود ٪ ۲۰ از پلاسما فیلتر می‌شود، اما این موضوع باعث تغییر اسمولالیته نمی‌شود. همانند این است که یک پارچ آبمیوه داشته باشیم و اکنون از آن یک لیوان برداریم.

برای مایع داخل توبول از اسمولالیته استفاده کنیم یا اسمولاریته؟

از آن‌جایی که در حالت طبیعی پروتئین‌ها و لیپوپروتئین‌ها وارد نفرون نمی‌شوند، یک لیتر آب در توبول تقریباً فقط آب است و چربی و پروتئین خاصی ندارد. در نتیجه معادل یک کیلوگرم آب است.

در این حالت اسمولاریته و اسمولالیته را می‌توان در نفرون، بر خلاف پلاسما، معادل هم در نظر گرفت.

این حالت را مقایسه بکنید با پلاسما که یک لیتر آن حاوی ۷ درصد پروتئین و لیپید است. در نتیجه یک لیتر پلاسما، یک کیلوگرم آب ندارد. بلکه از هر لیتر تنها ۹۳۰ میلی‌لیتر آب است و ۷۰ میلی‌لیتر آن چربی و پروتئین. پس اسمولاریته و اسمولالیته در پلاسما برابر نیست. مدرسه پزشکی در این متن، واژه‌ی دقیق‌تر را که اسمولالیته است، استفاده می‌کند.

غشای توبول پروگزیمال کاملاً به آب تراوا است. در این‌جا کانال‌های آکواپورین یک (aquaporin 1) – هم در غشای لومینال و هم در غشای بازولترال – قرار دارند و آب بر اساس اختلاف غلظت، حرکت می‌کند. به عبارت دیگر، هر چقدر که یون‌ها بازجذب بشوند، هما‌ن‌قدر هم آب بازجذب خواهد شد.

واژه‌ی aquaporin (AQP) را می‌توان این‌طور تجزیه کرد:

aqua + por + in

معنای قسمت اول که aqua است به آب بر می‌گردد. قسمت میانی از pore می‌آید که به معنای سوراخ و منفذ است و in هم پسوندی است که برای پروتئین به کار می‌رود. پس aquaporin یعنی پروتئینی که یک منفذ [در غشا] ایجاد کرده و این منفذ برای عبور آب است.

در نتیجه، غلظت در انتهای یک توبول پروگزیمال که طبیعی کار می‌کند، همانند ابتدای آن خواهد بود و اسمولالیته‌ در حدود ۳۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم است.

به عبارتی، توبول پروگزیمال iso-osmolal کار می‌کند و اسمولالیته را تغییر نمی‌دهد. اما هنله این طور نیست. لقب هنله، diluting segment of the kidney (بخش رقیق‌کننده‌ی کلیه) است. این خاصیت رقیق‌سازی لوله‌ی U شکل هنله، از نامتقارن بودن آن به دست می‌آید. هم در مورد یون‌ها و هم در مورد آب، دو بازوی هنله، برعکس هم عمل می‌کنند.

بازوی پایین‌رونده‌ی هنله، به آب نفوذپذیر ولی به یون‌ها نفوذپذیری کمی دارد. بازوی بالارونده، به یون‌ها نفوذپذیری بالایی دارد ولی به آب کاملاً نفوذناپذیر است.

در بازوی پایین‌رونده، اگر مایع میان‌بافتیِ مدولا هایپراسمولار باشد، آب آن‌قدر بازجذب می‌شود که غلظت مواد داخل لومن به اندازه‌ی مایع میان‌بافتی مدولای کلیه شود. بازوی پایین‌رونده نیز مانند توبول پروگزیمال، کانال AQP-1 – هم در غشای لومینال و هم در غشای بازولترال – دارد.

اما وقتی مایع داخل لومن به بازوی بالارونده می‌رسد، بازی عوض می‌شود. این‌جا هیچ کانال آکواپورینی وجود ندارد. اجازه‌ی بازجذب آب از مسیر بین سلولی را نیز نمی‌دهد. بازوی بالارونده‌ی هنله از دو قسمت تشکیل شده است:

  • قسمت نازک (Thin): برعکس قسمت پایین‌رونده، به آب نفوذ ناپذیر بوده ولی سدیم و کلراید را بازجذب می‌کند. بازجذب کلر از طریق کانال‌های کلر بوده و بازجذب سدیم از طریق مسیر بین‌سلولی (Paracellular) است. دقت کنید که مصرف ATP نداریم و بازجذب غیر فعال است. در نتیجه‌ی این بازجذب، از غلظت محلول داخل لومن، کاسته می‌شود.
  • قسمت ضخیم (Thick): همانند قسمت نازک به آب نفوذ ناپذیر است؛ اما بازجذب یون‌ها به شکل فعال خواهد بود و مقدار زیادی سدیم و کلراید (و دیگر یون‌ها) بازجذب می‌شوند. ادرار داخل لومن رقیق شده و غلظت آن تا حدود ۱۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم پایین می‌آید.

پس ویژگی اصلی لوله هنله، بازجذب مستقل آب و نمک به گونه‌ای است که نمک بیشتری نسبت به آب بازجذب می‌شود و مایعی هایپواسمولار تحویل قسمت بعدی نفرون خواهد داد.

دقت کنیم که لوله هنله بیشترین کاهش اسمولالیته را فراهم می‌کند و از حدود ۳۰۰ میلی‌اسمول به حدود ۱۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم می‌رساند.

مایع اکنون به توبول دیستال رسیده است. بر اساس نفوذپذیری به آب، می‌توانیم توبول دیستال را به دو قسمت تقسیم کنیم. نیمه‌ی نخست آن (early distal tubule که با کمی اغماض می‌توانیم آن را معادل distal convoluted tubule یا لوله پیچ‌خورده دور در نظر بگیریم)، مثل هنله بالارونده، همیشه به آب نفوذناپذیر است.

در این قسمت نیز بازجذب یون‌ها بدون بازجذب آب ادامه دارد. در نتیجه مایع داخل لومن رقیق‌تر شده و غلظت آن تا ۸۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم پایین می‌‌آید.

قسمت دوم آن یا late distal tubule، رفتاری شبیه به لوله‌های جمع‌کننده (collecting tubules) از نظر پاسخ به آب دارد – یعنی نفوذپذیری شرطی.

اگر هورمون ضد ادراری یا anti-diuretic hormone وجود داشته باشد، این لوله‌ها به آب نفوذپذیر هستند و اگر نباشد، این لوله‌های جمع‌کننده نیز به آب نفوذناپذیر خواهند بود (به جز عمقی‌ترین قسمت مدولا که حتی در غیاب ADH میزان کمی آب را بازجذب می‌کند. این میزان کم در سطح بحث این درس قابل چشم‌پوشی است).

پس، چه بخواهیم ادرار غلیظ دفع کنیم و چه رقیق، ادرار از هنله تا اواسط توبول دیستال، رقیق‌تر خواهد شد و اسمولالیته از ۳۰۰ به حدود ۸۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم می‌رسد.

غلظت نهایی ادرار، وابسته به اتفاقی است که از اواخر توبول دیستال تا انتهای لوله‌های جمع‌کننده می‌افتد – نه اتفاقاتی که در لوپ هنله می‌افتد.

این اتفاق‌ها بستگی به حضور یا عدم حضور ADH دارند. اگر ADH حضور داشته باشد، آب بازجذب شده و در انتها یک ادرار غلیظ خواهیم داشت. اگر ADH نباشد، اسمولالیته حتی می‌تواند تا حدود ۵۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم پایین آید. علت آن بازجذب سدیم و کلر توسط سلول‌های اصلی در انتهای نفرون است. این سلول‌ها اگر ADH نباشد، سدیم را بدون بازجذب آب، بازجذب خواهند کرد و ادرار رقیق‌تری را خواهند ساخت.

اگر ADH باشد، ادرار می‌تواند تا حداکثر ۱۴۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم غلیظ شود. برای دفع این اسمولالیته که تقریباً چهار برابر پلاسما است، علاوه بر حضور ADH، به عملکرد سالم لوپ هنله نیز نیاز داریم.

چرا به وجود قوس هنله نیاز است؟

آمدن از دریا به خشکی استرس‌های فراوانی را از نظر فیزیولوژیک با خود به همراه داشت. طبیعتاً ماهی‌ها دغدغه‌ی کم‌آب شدن را ندارند. در موجوداتی که عمدتاً در خشکی و به دور از آب هستند، این‌طور نیست. در خشکی باید مراقب آب بود. اقتصاد آب (Economy of Water)، از دغدغه‌های مهم موجودات خشکی‌زی است.

تعریف اقتصاد را می‌دانیم. علمی است که کمک می‌کند منابع را بیش از حد ضرورت مصرف نکنیم. در نتیجه وقتی از اقتصاد آب می‌گوییم، یعنی این آب را به عنوان منبعی ارزشمند نگاه کنیم و به راحتی خرج نکنیم.

به همین خاطر، یکی از نقاطی که باید بهینه می‌شد، دفع مواد زائد بود. غلیظ کردن ادرار یک توانایی حیاتی برای زندگی در خشکی است. اگر قرار بود که مواد زائد را به خرج آب بیشتر دفع می‌کردیم، زندگی نمی‌توانست از دریا به خشکی بیاید.

به عنوان مثال در نظر بگیرید که کلیه اوره را در ادرار تقریباً به غلظت بیش از ۱۰۰ برابر پلاسما می‌رساند و دفع می‌کند. به عبارتی، اگر قرار بود با همان غلظت پلاسما دفع بکند، حجم ادرار ۱۰۰ برابر می‌شد.

در مورد سدیم نیز همین‌طور است. یک تواناییِ حیاتیِ دیگر که به غلیظ کردن ادرار نیز مربوط است و برای زندگی در خشکی ضروری، توانایی دفع مستقل آب و نمک است. یعنی میزان حجم ادرار که آب است و میزان سدیم ادرار، مستقل از هم تنظیم می‌شوند.

این دو توانایی چه اهمیتی دارند؟ اهمیتش آن‌جاست که کلیه می‌تواند یک ادرار هایپواسمولار یا هایپراسمولار نسبت به پلاسما دفع کند و در نتیجه اسمولالیته و حجم را تنظیم کند.

برای این‌که بتوانیم ادرار با اسمولالیته‌های مختلف نسبت به پلاسما دفع کنیم، نیاز است که در نقطه‌ای از نفرون، بازجذب آب و یون‌ها مستقل از هم باشد. در توبول پروگزیمال که این دو مسئله با هم اتفاق می‌افتد.

لوله هنله، اولین نقطه‌ای است که این جدایی به وجود می‌آید. لوله هنله از شاهکارهای تکامل است که در بین مهره‌داران، فقط در پرندگان و پستانداران وجود دارد – یعنی فقط پرندگان و پستانداران هستند که می‌توانند یک ادرار هایپراسمولار دفع کنند.

بر اساس محل گلومرول، دو نوع نفرون در کلیه وجود دارد: یکی نفرون‌های superficial cortical که گلومرول در کورتکس کلیه قرار داد و دیگری نفرون‌های juxtamedullary که گلومرول در نزدیکی مرز بین کورتکس و مدولای کلیه قرار دارد. پیشوند juxta به معنای «قرار گرفتن در نزدیکی چیزی» است. یعنی این نفرون‌ها در نزدیکی مدولا قرار دارند.

نفرون‌های نزدیک مدولا (juxtamedullary) لوله‌های هنله بلند دارند که تا عمق مدولا نفوذ خواهد کرد. اما نفرون‌های قشری یا کورتیکال، لوله هنله کوتاه دارند که حداکثر نفوذ لوله هنله‌ی آن‌ها، در همان ابتدای مدولا یعنی (outer medulla) است و به عمق مدولا نمی‌رسند.

نفرون‌های نزدیک مدولا هستند که در این فرایند غلیظ کردن ادرار نقش دارند و در ادامه نوشته، هرجا صحبت از نفرون هست، منظورمان همین نفرون‌ها هستند.

تقریباً دو سوم نفرون‌های ما از نوع کورتیکال و یک‌سوم از نوع نفرون‌های نزدیک مدولا هستند.

هورمون ضد ادراری یا ADH چطور ادرار را غلیظ می‌کند؟

این هورمون که نام دیگرش آرژنین وازوپرسین (Arginine Vasopressin or AVP) است، در هیپوتالاموس ساخته شده، به هیپوفیز آمده و در هیپوفیز ذخیره شده و از آن‌جا ترشح می‌شود.

هرگاه هیپوتالاموس حس کند که اسمولالیته‌ی بدن افزایش یافته، این هورمون را از طریق هیپوفیز خلفی به جریان خون آزاد می‌کند. ADH با آمدن به ۲ کلیه‌ی ما، با اثر بر گیرنده‌های V2 خود، باعث قرارگیری کانال‌های آکواپورین ۲ (Aquaporin-2) در غشای لومینال شده و در نتیجه آب بازجذب می‌شود.

قاعدتاً اسم کانال از نظر بالینی اهمیتی ندارد. همین که بدانیم یک نوع کانال آکواپورین دیگر است و همان کانالی که همیشه در توبول پروگزیمال قرار دارد نیست، کافی خواهد بود. اما از آن‌جایی که متأسفانه برخی علاقه دارند چنین مسئله‌ای را از دانشجویان بپرسند، اعداد ۲ را پررنگ کردیم و این‌طور یادمان بماند که: دو کلیه، گیرنده شماره دو، کانال آکواپورین شماره دو.

هورمون ضد ادراری یک پیام‌بر اولیه از جنس پروتئین است. پیام‌برهای اولیه‌ی پروتئینی نمی‌توانند مستقیماً به داخل سلول وارد شوند و پیام خود را به یک گیرنده که روی غشا است (V2 Receptor) تحویل می‌دهند. این گیرنده باید یک پیام‌بر ثانویه در داخل سلول بسازد. گیرنده‌ی ADH از نوع پروتئین‌های G است. یکی از پیام‌برهای ثانویه‌ی معروف در این دسته از گیرنده‌ها، مولکول cAMP است. پس از تحریک گیرنده، از طریق شکسته‌شدن ATP، مولکول cAMP تولید خواهد شد. حالا cAMP دستور را می‌برد که شامل گذاشتن کانال‌های آکواپورین ۲ بر روی غشای لومینال است. پس از رساندن پیام، cAMP توسط فسفو دی استراز تجزیه می‌شود.

پس یکی از کارهای ADH قرار دادن کانال‌های آکواپورین ۲ در غشای لومینال است. اما می‌دانیم که این‌کار صرفاً یک مسیر را باز می‌کند. ما در هیچ سلولی انتقال فعال آب نداریم. این‌طور نیست که ATP مصرف بشود و یک پمپی باشد که آب را بازجذب بکند – چیزی به اسم Water APTase وجود ندارد.

پس با اثرگذاری ADH بر قسمت انتهایی نفرون، دری برای ورود آب از لومن به درون سلول باز می‌شود. در این سلول‌ها یک درِ دیگر نیز در سمت غشای بازولترال قرار دارد که آب را از سلول به بافت بینابینی می‌برد. این درِ دوم همیشه باز است و از نوع آکواپورین‌های ۳ و ۴ است.

کلیه برای این‌که ادرار را غلیظ کند، بافت بینابینی مدولا (Interstitium) را هایپراسمولار می‌کند. دلیل بازجذب آب، هایپراسمولار بودن مایع میان‌بافتی مدولای کلیه است که شیب غلظت را برای آب فراهم می‌کند.

حالا این سؤال مطرح می‌شود که مدولا چگونه هایپراسمولار خواهد شد؟

مکانیسم غلیظ شدن ادرار

اگر تا به این‌جا به اندازه‌ی کافی احساس سردرگمی به شما دست نداده، ادامه را بخوانید. امیدواریم که نویسندگان مدرسه پزشکی را مورد لطف محبت‌های کلامی خود قرار نداده باشید.

تا این‌جا فهمیدیم که برای دفع یک ادرار غلیظ به دو جزء نیاز داریم: (۱) حضور ADH و (۲) هایپراسمولار بودن مدولا در کلیه.

در مورد ADH نیز صحبت کردیم. در ادامه به این می‌پردازیم که کلیه چطور مدولا را هایپراسمولار می‌کند.

دقت کنیم که هایپراسمولار کردن (Formation) مدولا یک بحث است و حفظ (Maintenance) این هایپراسمولاریته بحثی دیگر.

در ادامه با هر دو آشنا خواهیم شد.

البته، همین‌جا بگوییم که ADH هم در ساختن یک مدولای هایپراسمولار نقش دارد و هم در حفظ اسمولالیته آن.

ساختن یک مدولای هایپراسمولار

بدن در مورد اسمولالیته بسیار حساس است. تقریباً در همه‌جا سعی می‌کند اسمولالیته را ثابت نگاه دارد. زیرا تغییر اسمولالیته با جابه‌جایی آب همراه بوده که منجر به تغییر حجم سلول می‌شود – یعنی یا سلول می‌ترکد یا چروکیده و خرد می‌شود.

مدولای کلیه، یک استثناست. در این‌جا قانون اسمولالیتی شکسته می‌شود و اسمولالیته تا حدود ۴ برابر میزان طبیعی خواهد رسید. این اسمولالیته بالا کمک می‌کند که آب بازجذب شده و بتوانیم یک ادرار غلیظ را دفع کنیم.

پس در سیر تکامل در مدولا مکانیسم‌هایی دفاعی مثل ایجاد یک‌سری اسمول ارگانیک (Osmolyte) در سلول‌ها که از خروج آب از سلول جلوگیری کند، به وجود آمد. در نتیجه سلول‌های اپی‌تلیال و فیبروبلاست آن‌جا می‌توانند این اسمولالیته بالا را تحمل کنند و چروکیده و خرد نشوند، تا کلیه بتواند یک ادرار غلیظ بسازد و دفع کند.

نیمی از این هایپراسمولاریتی در مدولا به خاطر یون‌هایی مثل سدیم و کلراید بوده و نیم دیگر آن، به خاطر اوره است. پس در ادامه باید بررسی کنیم که چطور غلظت یون‌های سدیم و کلراید به حدود ۶۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم و غلظت اوره نیز به همین حدود در مدولا می‌رسد که جمعاً یک مدولا با اسمولالیته حدود ۱۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم خواهیم داشت.

مدولای کلیه، قانون اوره را هم شکسته است. اوره ماده‌ای سمی و مضر است که غلظت آن در بافت‌های بدن کم نگاه داشته می‌شود. اما در مدولا، تا بیش از صد برابر غلیظ خواهد شد. پس این سلول‌ها یک مکانیسم دفاعی دیگر نیز برای محافظت از خود در برابر اوره نیاز دارند.

چرا تمام هایپراسمولار شدن توسط سدیم و کلراید انجام نمی‌شود و به اوره نیز نیاز است؟

در مایع میان‌بافتیِ مدولا، یون‌های دیگری همچون آمونیوم و پتاسیم نیز قرار دارند. اما بیشترین میزان، مربوط به سدیم و کلراید و اوره است. برای ساده‌سازی، در این نوشته یون‌های دیگر را در نظر نمی‌گیریم.

در یک فرد بزرگسال با یک رژیم غذایی معمولی، کلیه باید حدود ۴۵۰ میلی‌مول اوره در روز دفع کند. برای دفع این مقدار اوره چقدر آب نیاز داریم؟ متوجه شدیم که حداقل غلظت ادرار در کلیه، ۵۰ میلی‌اسمول در لیتر ادرار خواهد بود. تصور کنیم که تمام این غلظت از اوره است – که در واقعیت این‌طور نیست.

می‌توانیم یک حساب و کتاب ساده انجام دهیم.

Volume = Osmoles/Osmolality

پس. حجم مورد نیاز این‌طور محاسبه می‌شود:

Volume = 450/50 = 9 L

این عدد سازگار با حیات خشکی نیست. نمی‌توانیم روزی ۹ لیتر ادرار فقط برای اوره داشته باشیم – یادمان باشد که سدیم و پتاسیم و آمونیوم و دیگر یون‌ها را فعلاً نادیده گرفته‌ایم و آن‌ها نیز برای دفع به آب نیاز دارند.

پس از آن‌جایی که حجم اوره دفعی بسیار قابل توجه است، یک مکانیسم دیگر در مسیر تکامل شکل گرفت. این‌که غلظت اوره را بالا ببریم تا با آب کمی بخواهیم آن را دفع کنیم.

غلظت بالای اوره در مایع میان‌بافتی اطراف مدولا (حدود ۶۰۰ میلی‌اسمول در لیتر) به ما اجازه می‌دهد که میزان زیادی از اوره را در یک حجم کم دفع کنیم.

Volume = 450/600 = 0.75 L

پس این غلظت بالا به ما اجازه می‌دهد که این ماده‌ی دفعی سمی را که میزانش نیز زیاد است، فقط در حدود ۷۵۰ میلی‌لیتر آب دفع کنیم.

آیا اوره به بازجذب آب نیز کمک خواهد کرد؟

جواب کوتاه است: خیر.

اوره یک Ineffective Osmole است. یعنی به خاطر وجود Urea Transporter، هم به راحتی درون سلول می‌رود و هم خارج آن حضور دارد. پس غلظتش در سلول و خارج سلول به سرعت برابر می‌شود.

ماده‌ای منجر به جابه‌جایی آب خواهد شد که غلظتش در دو فضا متفاوت باشد. به عبارت دیگر، به یکی از این دو فضا محدود باشد و اسمولالیته را در آن فضا تغییر دهد و منجر به جابه‌جایی آب بشود.

قسمت داخلی مدولای کلیه، به اوره نفوذپذیری بالایی دارد که در حضور ADH، بیشتر نیز خواهد شد. ADH باعث افزایش تعداد انتقال‌دهنده‌های اوره نیز می‌شود.

پس این اوره به بازجذب آب کمکی نمی‌کند.

اما، فایده‌اش این است که اوره داخل لومن با اوره داخل مایع بینابینی تبادل داشته و غلظت اوره در لومن تا ۶۰۰ میلی‌اسمول در لیتر بالا رفته و در نتیجه می‌توانیم میزان زیادی از اوره را با میزان کمی آب، دفع کنیم.

چه وقتی غلظت اوره در لومن و مدولا به حداکثر خود که حدود ۶۰۰ میلی‌اسمول در لیتر است می‌رسد؟ حتماً می‌توانید حدس بزنید. وقتی که ADH باشد.

در شرایط حفظ آب (Anti-Diuresis)، یعنی وقتی که ADH وجود دارد، اوره نیز به حداکثر غلظت خود می‌رسد که برای دفع به آب کمتری نیاز داشته باشد.

پس غلظت بالای اوره در مدولا به بازجذب آب کمک نمی‌کند؛ بلکه از دفع آب زیاد برای دفع اوره، جلوگیری می‌کند.

هایپراسمولار کردن مدولا به کمک یون‌های سدیم و کلراید با سیستمی به نام Countercurrent Multiplication (جریان مخالف تشدیدشونده) انجام می‌شود و هایپراسمولار کردن مدولا به کمک اوره با سیستمی به نام Urea Recycling (چرخه اوره).

البته که مرز صلبی بین این دو سیستم نیست و هر دو به یکدیگر کمک می‌کنند و در ادامه صرفاً برای درک بهتر، ما این دو را از هم جدا کرده‌ایم.

حتی کتابی به شکوه و عظمت کتاب برتن رز نیز، در صفحه‌ی ۱۲۱ ویرایش پنجم خود با اشاره به سه منبع دیگر می‌گوید که مکانیسم رقیق‌سازی در توبول هنله به خوبی شناخته‌شده نیست و آن‌چه که در ادامه گفته می‌شود، ساده‌سازی موضوع است. همان‌چیزی که هومر اسمیت چند دهه قبل به آن اشاره کرده بود و در جمله‌ی نخست درس آن را خواندید.

نقطه‌ی شروع ساده‌سازی‌مان را این‌طور در نظر بگیریم: یک گرادیان اسمزی در مایع میان‌بافتی مدولا وجود دارد که از مرز کورتکس و مدولا (Corticomedullary Junction) آغاز شده تا عمق مدولا (Inner Medulla) ادامه دارد و از مرز تا عمق، بیشتر می‌شود و در عمقی‌ترین قسمت به ۱۲۰۰ تا ۱۴۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم می‌رسد.

می‌توانیم بگوییم که یک Corticopapillary Gradient داریم – یعنی هنگام حرکت از کورتکس به سمت پاپیلا در عمق مدولا، اسمولالیته رفته‌رفته بیشتر می‌شود. ساختن این Corticopapillary Gradient هم به چرخه اوره نیاز دارد و هم به جریان مخالف تشدیدشونده.

چرخه اوره، اوره را به مدولا می‌آورد و جریان مخالف تشدید‌شونده، سدیم و کلراید را.

گرادیان اسموزی در مدولا کلیه بازجذب آب

جریان مخالف تشدیدشونده

به فرایندی که طی آن اسمولالیته در مایع میان‌بافتی مدولا از حدود پلاسما (یعنی ۳۰۰) به ۲ برابر پلاسما (یعنی ۶۰۰) می‌رسد، جریان مخالف تشدیدشونده می‌گویند. منظور از جریان مخالف یعنی مایع در دو بازوی لوپ هنله (که U شکل بوده) مخالف هم هستند. یک جریان از کورتکس به سمت عمق مدولا و دیگری از عمق مدولا به سمت کورتکس است.

اساس این‌که جریان مخالف تشدیدشونده و چرخه اوره وجود دارند، یک لوله‌ی هنله‌ی نامتقارن است. یعنی دو بازوی این لوله‌ی U شکل، کارهای مختلفی انجام می‌دهند. بازوی نزولی که به آب نفوذپذیر بوده و بازوی صعودی که به آب نفوذناپذیر است.

البته بازوی صعودی خود نیز یک دست نیست. قسمت ضخیم و قسمت نازک دارد و می‌دانیم که تنها قسمت فعال در جریان مخالف تشدیدشونده، همین بازجذب سدیم در قسمت ضخیم بالارونده است که به کمک شیب ایجادشده توسط پمپ سدیم و پتاسیم انجام می‌شود. در بقیه‌ی قسمت‌ها بازجذب یون‌ها کاملاً بر اساس شیب غلظتی که وجود دارد صورت می‌گیرد. یکی از شگفتی‌های این سیستم، ایجاد این هایپراسمولاریتی، با مصرف انرژی نسبتاً کم است.

اما این قسمت، حتی رز را نیز عاجز کرده و رز در کتابش می‌گوید که برای فهمیدن بهتر و با آگاهی به این‌که ساده‌سازی است (For the sake of simplicity)، در نظر بگیریم که بازوی صعودی هنله، یکپارچه عمل می‌کند و آن را یکدست در نظر بگیریم. یعنی هنله را کلا به دو بخش پایین‌رونده و بالارونده تقسیم کنیم.

برای شروع، یک نقطه‌ی فرضی صفر را تصور کنیم.

نقطه‌ای که کلاً هنله مهار شده باشد و صرفاً یک لوله باشد که آب را از توبول پروگزیمال به دیستال می‌برد. پس در ابتدا و انتهای لوله، اسمولالیته تغییری نمی‌کند و همان حدود ۳۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم باقی می‌ماند.

مرحله‌ی یک شکل زیر را نگاه کنید. تصور کنید که لوپ هنله با مایعی با غلظت حدود ۳۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم پر شده است (برابر با غلظت مایع توبول پروگزیمال). این همان هنله‌ی غیرفعال و مهارشده است.

اکنون مهار آن برداشته شده و می‌خواهد شروع به کار کند.

حالا، در مرحله‌ی دوم، قسمت بالارونده‌ی هنله فعال شده و یون‌ها را به بیرون از لومن، می‌فرستند. یون‌های سدیم، پتاسیم و کلراید از طریق NKCC2 به درون سلول منتقل می‌شوند. سدیم و کلرایدی که به داخل سلول آمده‌اند به ترتیب از طریق کانال‌های کلراید و پمپ سدیم-پتاسیم که بر روی سطح بازولترال قرار گرفته‌ است به درون مایع میان‌بافتی مدولا وارد می‌شوند.

مراحل هایپراسمولال شدن مدولای کلیه و ایجاد اختلاف اسموزی بین هنله نزولی و صعودی.

پتاسیم داخل سلول که از یک سمت توسط NKCC2 بازجذب شده و از طرف دیگر توسط پمپ سدیم-پتاسیم به درون سلول آورده می‌شود، از طریق کانال‌های نشتی پتاسیمی به نام ROMK به لومن باز می‌گردد. بار مثبت پتاسیم در درون لومن منجر به بازجذب یون‌های مثبت منیزیم و کلسیم و سدیم از طریق مسیر پاراسلولار می‌شود.

بازجذب یون‌ها از مسیر درون‌سلولی و بین سلولی آن‌قدر تکرار می‌شود که اختلاف غلظت مایع میان‌بافتی و لومن به حدود ۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم برسد.

قسمت ضخیم هنله بالارونده.

ایجاد این اختلاف غلظت ۲۰۰ میلی‌اسمولی، حداکثر زور این سیستم است؛ زیرا که مسیر بین سلولی، یک مسیر یک‌طرفه نیست و انتشار از مایع میان‌بافتی به لومن نیز داریم (‌Back-Leak). توان این پمپ سدیم پتاسیم و NKCC2 و کانال‌های کلراید به قدری است که یک اختلاف غلظت ۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرمی بین لومن و مایع میان‌بافتی فراهم کنند.

حالا در مرحله‌ی سوم نوبت قسمت پایین رونده هنله است. این قسمت کاملاً به آب نفوذپذیر ولی به یون‌ها نفوذپذیری کمی دارد. برای ساده‌سازی، در نظر می‌گیریم که به یون‌ها نفوذناپذیر است. به همین دلیل، در نتیجه‌ی اختلاف غلظت به وجود آمده بین این قسمت و مدولای کلیه، آن‌قدر آب از قسمت پایین‌رونده‌ی هنله خارج می‌شود که اسمولالیته در لومن و مایع میان‌بافتی برابر شود.

مثلاً در شکل فوق می‌بینیم که با فعالیت هنله صعودی، اسمولالیته لومن به ۲۰۰ و اسمولالیته مایع میان‌بافتی به ۴۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم رسید. حالا در هنله نزولی آب آن‌قدر بازجذب می‌شود که اسمولالیته در هنله نزولی نیز به ۴۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم برسد.

وقتی که آب شروع به خروج از هنله نزولی می‌کند، اسمولالیته‌ی مدولا کمتر خواهد شد. اما فراموش نکنیم که هنله صعودی در حال فعالیت بوده و یک اختلاف غلظت ۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم را می‌تواند ایجاد کند. پس دوباره فعالیت می‌کند تا اختلاف غلظت به همان عدد ۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم برسد. هم‌چنین این آب اضافه توسط Vasa Recta بازجذب می‌شود و از مدولا به بیرون برده خواهد شد.

حالا در مرحله‌ی چهارم، به شرط نرسیدن جریان جدید از توبول پروگزیمال، شرایط پایداری برقرار می‌شود. می‌بینیم که در هر نقطه‌ای از لوپ هنله، مایع درون بازوی بالارونده هنله، اسمولالیته کمتری نسبت به مایع درون بازوی پایین‌رونده هنله که در مجاورش است، خواهد داشت.

این اثر به خاطر فعالیت هنله صعودی (NKCC2) شروع شده و به این اختلاف اسموزی ایجاد شده به خاطر فعالیت هنله صعودی، Single” Effect” می‌گویند. علت این نام‌گذاری را جلوتر توضیح خواهیم داد.

تقویت single effect به کمک جریان جدید مایعِ رسیده از توبول پروگزیمال.

در مرحله‌ی پنجم، جریان جدیدی از توبول پروگزیمال به هنله می‌رسد. رسیدن این جریان جدید باعث می‌شود که مایع هایپراسمولال تشکیل‌شده در مرحله‌ی سوم (اسمولالیته‌ی ۴۰۰ که برابر با اسمولالیته‌ی مدولا است)، به جلو هل داده شود و از قسمت پایین‌رونده‌ی هنله، به ابتدای قسمت بالارونده هنله برسد.

دوباره هنله بالارونده فعالیت خود را از سر می‌گیرد و آن‌قدر یون به بیرون می‌فرستد که به حداکثر اختلاف غلظتِ ۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم برسیم (مرحله‌ی ششم). از این مرحله به بعد، در عمق مدولا اسمولالیته بیشتری را نسبت به سطح آن شاهد هستیم و یک گرادیان اسموزی از مرز کورتکس و مدولا به سمت عمق مدولا ایجاد می‌شود.

در مرحله‌ی هفتم نوبت قسمت پایین‌رونده‌ی هنله است. مایع داخل آن دوباره به تبادل آب با مدولا خواهد پرداخت و این تبادل تا زمانی که غلظت آن‌ها برابر شود، ادامه پیدا می‌کند.

این فرایند رسیدن مایع جدید به هنله و هل دادن مایع قبلی به جلو آن‌قدر ادامه دارد که حدود ۶۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم از یون‌های سدیم و کلراید در عمقی‌ترین قسمت مدولا، جمع خواهد شد. پس یک گرادیان از ۳۰۰ در مرز کورتکس و مدولا تا ۶۰۰ در عمق، شکل می‌گیرد.

فراموش نکنیم که ما برای فهمیدن بهتر این مدل، فیلم‌نامه‌ی سرنوشت سدیم و آب در نفرون را، به شکل فریم‌فریم بررسی کردیم. در واقعیت یک جریان پیوسته وجود دارد.

برای فهمیدن این بازی، قوانینش را باید بدانیم. بازی دو قانون ساده دارد:

  • Single Effect
  • Flow of Fluid

دقیقاً منظور از Single Effect چیست؟

در هر نقطه‌ای از لوپ هنله، مایع درون بازوی بالارونده هنله، اسمولالیته کمتری نسبت به مایع درون بازوی پایین‌رونده هنله که در مجاورش است، خواهد داشت. به این اختلاف اسمزی، Single Effect می‌گویند.

قبول داریم که نام گیج‌کننده‌ای است. اگر این‌قدر در کتاب‌ها تکرار نمی‌شد، ما اصلاً نامش را نیز در این‌جا نمی‌آوردیم. به قول نویسندگان سایت Deranged Physiology این نام را آن‌قدر دیده‌ایم که فکر می‌کنیم یک چیز واقعی در فیزیولوژی کلیه است (+).

در مقاله‌ای از Werner Kuhn و Kasper Ryffel که سال ۱۹۴۲ چاپ شد (+)، از یک اثر نام برده شد که خود به تنهایی نمی‌توانست این گرادیان را ایجاد بکند. اما این اثر در صورت تشدید شدن، باعث ایجاد این گرادیان اسمزی در مدولا می‌شد. به این اثر در آن مقاله، Einzeleffect (single effect) گفتند و به آن عمل تشدید و دوباره انجام شدن این اثر برای مؤثر بودن، Vervielfältiguüg (duplication or multiplication).

منظور از این تک‌اثر چه چیزی بود؟ فعالیت هنله صعودی (NKCC2) و بازجذب سدیم و کلر. این اثر را با Multiplication اگر تقویت کنیم، به گرادیان مورد نظرمان خواهیم رسید.

تشدید این Single Effect یا همان Multiplication، به خاطر جریان رو به جلو بوده که همان قانون دوم‌مان است (Flow of Fluid).

ترجمه‌ی تحت‌اللفظی از آلمانی به انگلیسی بوده که این عبارت گنگ را جا انداخته است. این اتفاق اولین بار نیست که می‌افتد و خطاهای متعددی در ترجمه از آلمانی به انگلیسی در پزشکی وجود دارد. نمونه‌ی دیگرش Jod-Basedow Phenomenon است. Jod نام شخص نیست. بلکه منظور ید است. همان‌طور که یونگ به شکل Jung نوشته می‌شود ولی J به شکل ی تلفظ می‌شود.

به خاطر وجود جریان دائم (Flow of Fluid)، این Single Effect را می‌توان چند بار تکرار کرد و در نهایت غلظت سدیم و کلراید را در قسمت عمقی مدولا به حدود ۶۰۰ میلی‌اسمول در لیتر رساند.

بقیه‌ی اسمول‌ها از اوره هستند که در نوشته‌ای دیگر به چرخه اوره خواهیم پرداخت.

چرا بیشترین اسمولالیته در عمقی‌ترین قسمت است؟

مایع داخل توبول در عمقی‌ترین قسمت مدولا بیشترین اسمولالیته را دارد. چرا این طور است؟

اول از همه، اعداد ثابت را مرور کنیم:

  • اسمولالیته مایع ورودی به هنله در شرایط طبیعی حدود ۳۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم است.
  • اسمولالیته مایع خروجی از هنله در شرایط طبیعی همیشه کمتر از ورودی بوده و حدود ۱۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم است.
  • اسمولالیته مایع میان‌بافتی در مرز کورتکس و مدولا در شرایط طبیعی برابر با پلاسما بوده و حدود ۳۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم است. در کورتکس عروق زیادی وجود دارد و مایع میان‌بافتی دائماً در تبادل با عروق است و اسمولالیته همانند پلاسما خواهد بود.
  • حداکثر اختلاف بین اسمولالیته در هنله صعودی و مایع میان‌بافتی مجاورش، ۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم است. مثلاً اگر داخل ۴۰۰ باشد، بیرون حدود ۶۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم است.

اما اسمولالیته در لومن و در مایع میان‌بافتی غیریکدست و هتروژن است. در هنله نزولی و مایع میان‌بافتی، هر چه به سمت عمق مدولا می‌رویم، اسمولالیته بیشتر می‌شود و در هنله صعودی، هر چه به سمت کورتکس حرکت می‌کنیم، به خاطر بازجذب بدون آب یون‌ها، اسمولالیته کمتر می‌شود.

اولین دلیل این است که بازجذب اوره از داخلی‌ترین قسمت Medullary Collecting Duct بوده و طبیعی است که در عمق مدولا، بیشترین تجمع و غلظت را داشته باشد. دلیل دومش هم خود جریان مخالف تشدیدشونده است. دائماً از سمت کورتکس، مایع با اسمولالیته کمتر وارد می‌شود.

یادمان باشد که در این‌جا از بازوی پایین رونده و بالا رونده صحبت می‌کنیم. وقتی از بازو صحبت می‌کنیم، یک طول دارد. حالا در طول این بازو فرصت تبادل فراهم است و هر بار که مایع وارد می‌شود، مایع قبلی را کمی به جلو هل می‌دهد.

طول لوله‌ی هنله انسان، با توجه به حرکت مایع و فرصت تبادل، اجازه می‌دهد که حداکثر اسمولالیته را به حدود ۱۲۰۰ تا ۱۴۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم برساند که البته نیمی از آن به خاطر سدیم و کلراید است.

اثر فورزماید (لازیکس) بر جریان مخالف تشدیدشونده

درس قبلی را به صورت کوتاه مرور می‌کنیم. در آن‌جا بر نحوه‌ی اثرگذاری دیورتیک‌های لوپ و ارتباطش با این سیستم صحبت کردیم.

داروهای دیورتیک لوپ، با مهار پمپ NKCC2 که نقش کلیدی در غلیظ کردن ادرار دارد، در Countercurrent Multiplier System تداخل ایجاد می‌کند و قدرت غلیظ کردن ادرار را از کلیه می‌گیرند و باعث می‌شوند که حجم زیادی از مایع در ادرار دفع بشود.

به عبارت دیگر، دیورتیک لوپ، Single Effect را از بین می‌برد. در نتیجه حتی با وجود Flow of Fluid، دیگر مدولا هایپراسمولال نمی‌شود.

دیورتیک‌ لوپ اصطلاحاً باعث Medullary Washout و کاهش اسمولالیته مدولا خواهد شد.

به همین خاطر است که دیورتیک‌های لوپ، قوی‌ترین دیورتیک‌های موجود هستند و می‌توانند سبب هایپوولمی (Hypovolemia) شدید شوند.

پیام درس

درسی نفس‌گیر و طولانی شد. از این صحبت کردیم که برای یک ادرار غلیظ به دو عنصر ADH و مدولای هایپراسمولال نیاز است. ساختن مدولای هایپراسمولال یک بحث است و حفظ آن بحثی دیگر. در ساختن مدولای هایپراسمولال، چرخه اوره و جریان مخالف تشدیدشونده نقش دارند.

در حفظ هایپراسمولالیتی، وازا رکتا (جریان مخالف مبادله‌گر یا Countercurrent Exchange) و نحوه‌ی توزیع بازجذب آب نقش دارد – عمده‌ی آب در در لوله‌ی جمع‌کننده کورتیکال بازجذب می‌شود و آب کمتری به لوله جمع‌کننده مدولاری می‌رسد.

می‌توانید در این عکس مسیر این درس را ببینید.

از تمام این موارد، فقط جریان مخالف تشدیدشونده را توضیح دادیم. در مورد اوره و دیگر موارد فوق، در درس‌های مرتبط با ADH صحبت خواهیم کرد. یادمان نرود که درسمان در مورد فوروزماید (لازیکس) بود که سر از این مبحث دشوار در آوردیم.

فورزمایدی که عملاً در ساخت یک مدولای هایپراسمولار، تداخل ایجاد می‌کند و در نتیجه میزان زیادی آب دفع خواهد شد.

با پوستر زیر نیز می‌توانید تمام موارد گفته شده در این نوشته را مرور کنید.

(منبع پوستر)

ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است:

دیدگاه‌ خود را بنویسید

برای نوشتن دیدگاه باید وارد شوید.
اسکرول به بالا