استازولامید | مهارکننده آنزیم کربنیک انهیدراز | دیورتیک مؤثر بر توبول پروگزیمال

سفری پر پیچ و خم در پیش داریم. از ابتدای کپسول بومن تا انتهای نفرون که قطرات بسیار کوچک ادرار به لگنچه ریخته و کم‌کم در داخل مثانه جمع می‌شوند. سفری که می‌خواهیم یکی از شگفت‌انگیزترین محصولات تکامل چند صد میلیون ساله را بررسی کنیم: کلیه.

معمولاً فیزیولوژی کلیه برای دانشجویان یادآور یک پیچیدگی بیش از حد است و چندان خوشایند نیست. نفرولوژی از آن درس‌هایی است که افراد در برخورد اول گیج شده و تصور می‌کنند اطلاعات بیش از حدی پیش رویشان است و باید آن‌ها را چشم‌بسته حفظ کنند.

اگر مدرسه پزشکی بتواند در پایان این مجموعه درس فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه، این تصور را عوض بکند، به نظرمان به هدف خود رسیده‌ایم.

سفر را شروع کنیم.

توبول پروگزیمال و بازجذب بی‌کربنات

کاتیون اصلی خارج سلولی، سدیم است و آنیون‌های همراه آن، یون‌های کلراید و بی‌کربنات هستند. هر سه یون، همراه با آب، آزادانه فیلتر شده و به داخل لومن می‌آیند. حدود دو سوم از سدیم و کلر و آب فیلترشده، در توبول پروگزیمال (proximal tubule) بازجذب می‌شود.

حداقل ۸۰ درصد بی‌کربنات بدن در همین توبول پروگزیمال بازجذب می‌شود. آنزیم کربنیک انهیدراز نقش مهمی در بازجذب یون بی کربنات دارد. البته بهتر است که به جای بازجذب، از عبارت Regeneration of Bicarbonate یا بازتولید بی‌کربنات استفاده کنیم؛ زیرا که این یون، در فرایندی که در ادامه توضیح داده می‌شود، دوباره ساخته می‌شود:

می‌بینید که به ازای هر یون بی‌کربنات که بازجذب می‌شود، باید یک یون هیدروژن به داخل لومن ترشح شود. در شرایط نرمال، روزانه حدود ۴۴۰۰ میلی‌اکی‌والان یون هیدروژن به داخل لومن ترشح شده و حدود ۴۳۲۰ میلی‌اکی‌والان نیز یون بی‌کربنات فیلتر شده و به داخل لومن می‌آید.

این دو عدد تقریباً برابر بوده و هم‌دیگر را خنثی می‌کنند. پس ما نمی‌توانیم بگوییم کلیه با این کار، مشغول دفع اسید است. بلکه می‌گوییم کلیه با این‌کار باز را حفظ می‌کند و نمی‌گذارد بی کربنات از دست برود.

مفهوم Transport Maximum

سؤالی این‌جا مطرح می‌شود: این سیستم بازسازی بی کربنات چقدر توان دارد؟ این سؤال‌ها را با T_m می‌سنجند. منظور از T_m یعنی Transport Maximum. یعنی حداکثر بی‌کربناتی که می‌تواند منتقل شود. به عبارت دیگر، آیا این فرایند اشباع‌پذیر است و جایی متوقف می‌شود؟

اگر به فردی طبیعی – از روی قصد یا از روی سوء قصد – بی کربنات تزریق کنیم، کلیه این بی کربنات را دفع می‌کند. نمی‌گذارد سطح بی کربنات خون از حدود ۲۸ میلی‌مول در لیتر بالاتر برود (همان چیزی که به عنوان محدوده طبیعی بی کربنات خون می‌شناسیم؛ یعنی ۲۲ تا ۲۸ میلی‌مول در لیتر). به بیان دیگر، اگر کلیه‌ی ما سالم باشد، با خوردن یا تزریق سدیم بی‌کربنات، نمی‌توانیم یک وضعیت آلکالوز متابولیک پایدار ایجاد کنیم.

علتش چیست؟ مسیر بی‌کربنات به انتقال سدیم مربوط است. سدیم توسط NHE به سلول برمی‌گردد و یون هیدروژن به لومن ترشح می‌شود. پس هر چیزی که بازجذب سدیم را در توبول پروگزیمال تحت تأثیر قرار بدهد، باعث می‌شود که مسیر بازسازی بی‌کربنات تقویت یا تضعیف شود.

از آن‌جایی که در تزریق سدیم بی‌کربنات، سدیم و آب نیز وارد می‌شود، این افزایش سدیم و حجم، منجر به کاهش بازجذب سدیم از توبول پروگزیمال شده و در نتیجه این بی کربنات اضافی دفع خواهد شد. اما اگر شرایطی داشته باشیم که بازجذب سدیم از توبول پروگزیمال افزایش یابد، بی‌کربنات نیز بیشتر بازتولید و بازجذب می‌شود.

آزمایش‌هایی داریم که در موش، بی‌کربنات پلاسما تا بیشتر از ۶۰ میلی‌مول در لیتر رسیده و کلیه همه را در توبول پروگزیمال بازتولید و بازجذب کرده است.

به عبارت دیگر برای بی کربنات Tm نداریم. بستگی به وضعیت حجم خارج سلولی دارد که توسط سدیم تنظیم می‌شود. دقت کنید که نمی‌گوییم غلظت سدیم. اگر از یک ظرف پانزده لیتری حاوی آب و نمک دو لیتر را خالی کنیم، غلظت تغییری نکرده ولی حجم کم می‌شود. همین کار را با موش مورد آزمایش انجام دادند. از افزایش حجم جلوگیری کرده و دیدند که ماکسیمم برای بازسازی و بازجذب بی کربنات وجود ندارد.

پس به یاد داشته باشیم که هنگام آلکالوز متابولیک، اتفاقی می‌افتد که این سیستم فعالیت بیشتری خواهد داشت و یون بی‌کربنات بیشتری بازتولید خواهد شد.

استازولامید: مهارکننده کربنیک انهیدراز

یک دسته از داروهای موثر بر توبول پروگزیمال، مهارکننده‌های آنزیم کربنیک انهیدراز هستند. داروی اصلی این خانواده، استازولامید (Acetazolamide) بوده که هم به فرم تزریقی (ویال‌های ۵۰۰ میلی‌گرمی) و هم خوراکی (قرص‌های ۲۵۰ میلی‌گرمی) موجود است.

استازولامید با مهار آنزیم کربنیک انهیدراز باعث دفع بی‌کربنات در ادرار می‌شود (bicarbonate diuresis) و یک ادرار قلیایی خواهیم داشت. در نتیجه، بدن از بی‌کربنات خالی شده و اسیدوز متابولیک به وجود می‌آید.

این اسیدوز تا وقتی که فرد دارو را مصرف بکند، پایدار است. اما، پس از چند روز که ذخایر بی‌کربنات بدن کم شد، بی‌کربنات کمتری هم فیلتر می‌شود و در نتیجه بی‌کربناتی وجود ندارد که دیورز بی‌کربناتی اتفاق افتد و متعاقباً حجم ادرار زیاد شود. در نتیجه، اثر دیورتیکی این دارو، خود-محدود‌شونده است (ظرف حدود ۲ تا ۳ روز). کاربرد دیورتیکی آن، در شرایطی است که علاوه بر ادم، آلکالوز متابولیک نیز وجود دارد.

هر گونه اختلال در فرایند بازتولید و جذب بی‌کربنات منجر به یک بیماری به نام Proximal Renal Tubular Acidosis (Proximal RTA) یا RTA Type II می‌شود. در نفرون، در دو قسمت است که داخل توبول اسیدی می‌شود؛ یعنی این‌که نفرون‌ها یون هیدروژن به داخل توبول ترشح می‌کنند. یکی در قسمت توبول پروگزیمال و دیگری در توبول دیستال.

اگر کسی در اسیدی کردن لومن یا همان توبول مشکل داشته باشد، می‌گوییم که فرایند Renal Tubular Acidosis مشکل دارد. حواسمان باشد که اسم بیماری گمراه‌کننده است. می‌گوییم فرد اسیدوز توبولی دارد. اما در اصل منظورمان این است که در اسیدی کردن داخل توبول مشکل دارد و اسیدی این داخل حضور ندارد.

حالا اگر این اسیدی کردن در قسمت پروگزیمال مشکل داشته باشد، فرد Proximal RTA دارد. از آن‌جایی که کلیه پیچیدگی کمی داشت و برای این‌که کار طراح‌های امتحان راحت بشود، به Proximal RTA نوع دو می‌گویند. این‌جا دو بر یک مقدم است. اول عدد دو می‌آید و وقتی به دیستال می‌رسیم، نوعش یک می‌شود و Distal RTA همان RTA Type I است.

در این بیماری Proximal RTA، بی‌کربنات در ادرار دفع می‌شود (همانند کسی که دائماً استازولامید مصرف بکند). به علت خالی‌شدن بدن از بی‌کربنات و عدم فیلتر و متعاقباً دفع شدن بی‌کربنات، ادرار این افراد، تنها در صورت مصرف داروهای قلیایی کننده و باز، قلیایی خواهد بود.

با از کار افتادن آنزیم کربنیک انهیدراز و متعاقباً کاهش یون هیدروژن داخل سلول، عملکرد Na⁺-H⁺ Exchanger نیز مختل شده و در نتیجه این دارو بر بازجذب سدیم نیز تأثیر می‌گذارد و سدیم دفع می‌شود. مقدار کلی سدیم دفع شده، چندان زیاد نیست (Mild Natriuresis)؛ زیرا که دیگر قسمت‌های نفرون، این کاهش بازجذب سدیم را جبران می‌کنند.

آنزیم کربنیک انهیدراز، در بافت‌های مختلفِ چشم نیز وجود دارد. با مهار این آنزیم، بی‌کربنات کمتری در این سلول‌ها تولید شده و در نتیجه ترشح بی‌کربنات به داخل زلالیه (Aqueous Humor) توسط اپی‌تلیوم اجسام مژگانی (Ciliary Body) کاهش می‌یابد.

یون‌های اصلی مایع زلالیه سدیم، کلراید و بی‌کربنات هستند. با کاهش بی‌کربنات، مقدار اسمول‌های داخل این مایع کم شده و در نتیجه آب کمتری به سمت خود می‌کشد و حجم زلالیه کم می‌شود. نتیجه‌ی نهایی، کاهش فشار داخل چشم (Intraocular Pressure یا IOP) است. برای این منظور، می‌توانیم از قطره‌های موضعی مهارکننده‌ی کربنیک انهیدراز – نظیر Dorzolamide یا Brinzolamide استفاده کنیم.

علاوه بر چشم، این آنزیم در داخل سلول‌های شبکه کوروئیدی نیز که مسئول تولید مایع مغزی نخاعی (Cerebrospinal Fluid یا CSF) هستند، موجود است (+). با مکانیسمی مشابه، مهار این آنزیم در شبکه کوروئیدی باعث کاهش CSF و در نتیجه کاهش Intracranial Pressure یا ICP می‌شود.

از این خاصیت مهارکننده‌های کربنیک انهیدراز برای درمان افزایش فشار داخل چشم (مثلاً بیماری Glaucoma) و افزایش فشار داخل جمجمه (مثلاً بیماری Idiopathic Intracranial Hypertension یا IIH) استفاده می‌شود. کاهش CSF و زلالیه، بر خلاف اثر دیورز، تا هنگام مصرف دارو پایدار است؛ زیرا با هر شکل مصرف دارو، نتیجه‌ی نهایی، کاهش یون بی‌کربنات در داخل زلالیه یا مایع مغزی-نخاعی خواهد بود.

هم‌چنین، با کاهش بی‌کربنات CSF و در نتیجه اسیدی شدن آن مایع، مرکز تنفس تحریک شده و Hyperventilation اتفاق می‌افتد. به این دلیل است که برای درمان بیماری ارتفاعات یا بیماری کوهستان (High Altitude Sickness/Mountain Sickness) نیز کاربرد دارد.

این بیماری به علت صعود به ارتفاعات ایجاد شده و علت آن فشار کم اکسیژن است. معمولاً در کسانی که به سرعت به ارتفاع‌های بالای سه هزار متر صعود می‌کنند رخ داده و علامت‌های چون سردرد، حالت تهوع، استفراغ، گیجی و خستگی دارد.

اثرات جانبی استازولامید

اثرات ناخواسته‌ی استازولامید، از روی مکانیسم اثر آن قابل حدس است. اثر آن بر pH بدن، به وجود آمدن اسیدوز متابولیک است (که بر خلاف اثر دیورز، تا زمان مصرف دارو پایدار خواهد بود). این دارو در دسته‌ی دیورتیک‌های کاهنده‌ی پتاسیم (Potassium-Wasting Diuretic) است. سه دلیل برای این اتفاق وجود دارد:

• افزایش مقدار مایعی که به قسمت انتهایی نفرون می‌رسد.
  
• افزایش مقدار سدیمی که به قسمت انتهایی نفرون می‌رسد.
  
• افزایش مقدار یون‌های منفی که به قسمت انتهایی می‌رسد.
  

هر سه عامل منجر به این شده که از سلول‌های اصلی در انتهای نفرون (Principal Cells) پتاسیم بیشتری خارج شود. اما یک نکته مهم یادمان باشد. افزایش دفع پتاسیم نیز پس از چند روز محدود می‌شود. پس از چند روز که ذخایر بی‌کربنات بدن تمام شد، دیگر آنیونی وجود ندارد که به انتهای نفرون برسد که لومن را منفی بکند و پتاسیم را به سمت خود فرا بخواند.

هم‌چنین بازجذب سدیم نیز توسط دیگر قسمت‌ها جبران شده و سدیم بیشتری نیز به انتهای کلیه نمی‌رسد که این سدیم بیشتر وارد سلول شده و به جایش پتاسیم ترشح شود. جریان ادرار در انتها نیز، اگر سدیم و آنیون بیشتری به انتها نرسند، بی‌تغییر خواهد بود.

توصیه اکید داریم که درس مرتبط را که در مورد تنظیم بازجذب پتاسیم در انتهای نفرون است، بخوانید.

از اثرات جانبی دیگر آن به drowsiness و paresthesia می‌توان اشاره کرد. دلیل وجود پاراستزی، احتمالاً تغییر الکترولیت‌ها در سطح غشای نورون‌ها (electrolyte shift) است.

هم‌چنین، مصرف استازولامید با مکانیسم کاهش دفع سیترات (Hypocitraturia) به علت اسیدوز متابولیک و هایپوکلمی، احتمال ایجاد سنگ‌های ادراری را افزایش خواهد داد.

سیترات از واسطه‌های چرخه‌ی کربس است که در ادرار نیز ترشح شده و با اتصال به کلسیم، از فوقِ اشباع شدن ادرار (urine supersaturation) جلوگیری کرده و در نتیجه تولید سنگ کم خواهد شد. هم‌چنین، سیترات به کریستال‌های اگزالات کلسیم متصل شده و مانع بزرگ‌شدن کریستال می‌شود.

پس از مصرف استازولامید، اسیدوز متابولیک به وجود می‌آید. اسیدمی منجر به افزایش بازجذب سیترات از توبول پروگزیمال می‌شود. این موضوع به نفع بدن است. زیرا که از متابولیزه شدن هر یون سیترات، سه یون بی‌کربنات به وجود می‌آید.

اما چطور اسیدمی منجر به بازجذب بیشتر سیترات می‌شود؟

فرم اصلی سیترات در گردش خون به شکل Citrate با ظرفیت منفی ۳ است (^3-Citrate). وقتی که اسیدمی داریم، pH داخل لومن نیز کم‌تر است. پس در لومن این سیترات با بار منفی ۳ تمایل دارد که به یون هیدروژن متصل شده و تبدیل به ^2-Citrate شود. بازجذب سیترات با ظرفیت منفی ۲ راحت‌تر است و برای همین سیترات بیشتری بازجذب می‌شود.

هم‌چنین اسیدوز منجر به افزایش مصرف سیترات در سلول شده و در نتیجه غلظت سیترات در سلول پایین می‌آید. کاهش غلظت سیترات در سلول‌های توبول پروگزیمال، باعث افزایش اختلاف غلظت بین سیتراتِ داخل سلول و لومن گشته و در نتیجه بازجذب سیترات افزایش می‌یابد و سیترات کمتری در ادرار دفع خواهد شد (Hypocitraturia).

از آن‌جایی که استازولامید جزء داروهای سولفونامیدی است، ممکن است باعث واکنش‌های ازدیاد حساسیتی (Hypersensitivity Reaction) بشود (از راش ساده تا سندرم استیونس-جانسون (Stevens-Johnson Syndrome) و سرکوب مغز استخوان). هم‌چنین توجه داشته باشید که بین داروهای سولفونامیدی حساسیت متقاطع (Cross-Allergenicity) وجود دارد؛ یعنی اگر کسی به یکی از آن‌ها حساسیت نشان بدهد، می‌تواند با بقیه‌ی داروهای این خانواده نیز دچار حساسیت بشود.

استفاده از استازولامید در بیماران مبتلا به سیروز، کنترا-اندیکاسیون دارد. چرخه‌ی اوره که وظیفه‌ی تبدیل ماده‌ی دفعی سمی آمونیاک را به اوره دارد، عمدتاً در کبد اتفاق می‌افتد. پس، در بیماران سیروزی، آمونیاک خون بیشتر شده و این آمونیاک از طریق ادرار دفع می‌شود. آمونیاک (NH₃) در ادرار با یون هیدروژن ترکیب شده و آمونیوم (NH₄⁺) را می‌سازد.

استازولامید منجر به افزایش آمونیاک خواهد شد (Acetozolamide Induced Hyperammonemia). یک علت این است که استازولامید در چرخه اوره تداخل ایجاد کرده و در نتیجه ساخت اوره در یک کبد خسته و بیمار، کمتر از قبل نیز می‌شود و آمونیاک افزایش می‌یابد (+).

علت دوم این است که استازولامید منجر به کاهش دفع آمونیاک می‌شود. چطور این اتفاق می‌افتد؟ یکی از فرایندهای مهم در توبول پروگزیمال، ساخت آمونیاک است. آمونیاک، مهم‌ترین بافر ادراری بوده و بدون وجود آن، این حجم از اسیدهای ارگانیک را نمی‌توانیم دفع کنیم. البته، توبول پروگزیمال مستقیماً آمونیاک نمی‌سازد. بلکه شروع این مسیر با ساخت آمونیوم (نه آمونیاک) از گلوتامین است.

در نهایت، اتفاقی که می‌افتد این است که در لومن آمونیاک خواهیم داشت که این آمونیاک در توبول دیستال به یون هیدروژن متصل شده و آمونیوم تولید می‌شود و منجر به دفع اسید از بدن خواهد شد.

حالا اگر کسی استازولامید مصرف بکند، تا زمانی که یون بی‌کربنات موجود است، ادرار قلیایی خواهد بود. ادرار قلیایی، منجر به آزادسازی یون هیدروژن از آمونیوم شده و دوباره آمونیاک تولید می‌شود و این آمونیاک به خون برمی‌گردد و غلظت آمونیاک خون بالا خواهد رفت.

در نتیجه‌ی تجمع آمونیاک، فرد مستعد انسفالوپاتی کبدی (Hepatic Encephalopathy) خواهد شد.

---

ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است: