میراث دو وینیو | انسانی عاشق گوگرد | هورمون ضد ادراری (ADH) و آگونیست و آنتاگونیست آن

آن‌ها که در تاریخ علم چند نام دارند، قابل توجه هستند. معمولاً اهمیت‌شان را می‌رساند. در این نوشته، در مورد یکی از آن‌ها صحبت خواهیم کرد: هورمون ضد ادراری (هورمون آنتی دیورتیک) (anti-diuretic hormone or ADH) یا آرژنین وازوپرسین (arginine vasopressin or AVP) یا وازوپرسین انسانی یا آرژیپرسین (argipressin).

تقریباً بیماری نیست که در خطر اثرات افزایش بیش از حد آن در هنگام بستری و بیماری حاد نباشد – مگر این‌که بدنش این هورمون را نسازد یا کلیه‌اش به این هورمون مقاوم باشد.

همین هورمون است که شایع‌ترین اختلال الکترولیتی بیماران بستری را باعث می‌شود. همین هورمون است که همه را سردرگم می‌کند و یک اختلال به وجود می‌آورد که شاید در هنگام درمانش حتی بیشتر از هنگام درمان نکردن و کاری نکردن، آسیب به بیمار وارد شود.

اگر می‌خواهیم سدیم را بفهمیم، باید ADH را خوب درک کنیم. اگر می‌خواهیم syndrome of inappropriate ADH secretion را یاد بگیریم، باید اثر ADH را روی کلیه خوب متوجه بشویم و بتوانیم یک نگاه کلی به این تصویر داشته باشیم.

این نوشته، آخرین قسمت پازل فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه است و در این قسمت، می‌خواهیم میراث یک انسان عاشق سولفور، یعنی ونسان دو وینیو را، بررسی کنیم. کسی که ADH و اکسی‌توسین را ساخت.

از دوشیدن گاو تا دانشکده شیمی

ونسان دو وینیو (Vincent du Vigneaud) اصالتاً فرانسوی بود؛ ولی در سال ۱۹۰۱ در شیکاگو به دنیا آمد.

او به دبیرستان شورز (Schurz) در شیکاگو رفت و آن‌جا اولین ملاقاتش با گوگرد (سولفور) اتفاق افتاد. او و دو نفر از دوستانش یک آزمایشگاه کوچک در خانه داشتند و مواد شیمیایی را می‌گرفتند و آزمایش‌هایی انجام می‌دادند. آزمایش‌هایی با مواد قابل اشتعال و انفجار که شامل گوگرد نیز بود.

دوران دبیرستان او با جنگ جهانی اول (۱۹۱۸-۱۹۱۴) هم‌زمان بود. در زمان جنگ، دبیرستانی‌ها را در ماه‌هایی از سال برای کار به مزارع می‌فرستادند. ونسان کارش دوشیدن شیر در مزرعه بود.

افتخارش این بود که می‌توانست خودش به تنهایی بیست گاو را بدوشد. تصمیم گرفته بود که یک مزرعه‌دار شود.

اما او خواهر بزرگ‌تری داشت که با ونسان در این مورد صحبت کرد. نمی‌دانیم خواهرش به ونسان چه گفت که علاقه‌ی قلبی ونسان به شیمی را در دلش آن‌قدر زنده کرد که ونسان تصمیم گرفت به دانشگاه ایلینوز برود و مهندسی شیمی بخواند.

ونسان جوان پول چندانی نداشت و مجبور بود هم‌زمان با تحصیل کار بکند. از کار تا کتابخانه تا چیدن سیب در مزرعه و کار کردن در رستوران و …

روزی در رستوران، ونسان خانمی زیبا و جوان با موی قرمز را دید و به یکی از دوستان دانشگاهش گفت: «او کسی است که می‌خواهم با او ازدواج کنم».

ازدواج کرد. کارشناسی و کارشناسی ارشد تمام شد. کاری در شهر دیگر پیدا کرد. هم‌چنان فقیر بود و حتی برای پول اتوبوس به شهری دیگر، مجبور بود یک کار اضافی انجام دهد تا پولش را جور کند. ادامه تحصیل داد. دکترا را شروع کرد.

و نام تزش شد: «گوگرد موجود در انسولین» (The Sulfur in Insulin).

و پس از آن نیز علاقه‌ی وی به گوگرد، محور اصلی تمام تحقیقاتش بود.

سال ۱۹۵۵ که جایزه نوبل شیمی را به خاطر کار به روی ترکیب‌های زیستی حاوی گوگرد و ساخت اکسی‌توسین به او اهدا کردند، گفت: ساخت اکسی‌توسین، ادامه و محصول علاقه‌ی من به گوگرد و تحقیق اولیه‌ام به روی گوگرد موجود در انسولین است (+).

دو وینیو از سال ۱۹۳۲ کار بر روی هورمون‌های هیپوفیز خلفی را شروع کرد و سال ۱۹۵۲ بود که توانست هورمون ضد ادراری را جداسازی کند.

البته، کاشف اولیه این هورمون دو وینیو نبود.

سال ۱۹۸۵ بود که اولیور و شفر متوجه شدند که عصاره‌ی هیپوفیز منجر به تغییر فشار خون می‌شود (+). این دو نفر تأثیر تزریق وریدی عصاره‌ی هیپوفیز، طحال و تیروئید را بررسی کرده و این تأثیر را با تزریق عصاره‌ی غده‌ی آدرنال که قبلاً‌ تحقیق شده بود، مقایسه کردند.

عصاره‌ی هیپوفیز، اگرچه به اندازه‌ی عصاره‌ی آدرنال فشار را بالا نمی‌بُرد،‌ اما باز هم باعث افزایش فشار می‌شد. آن‌ها نشان دادند که قسمتی از این افزایش فشار به خاطر تنگ‌شدن سرخرگ‌ها است و یک ماده‌ی تنگ‌کننده‌ی عروق (وازوپرسور) در این عصاره وجود دارد.

اثرات ضد ادراری آن در سال ۱۹۱۳ بود که توصیف شد (+/+). ولی عمده‌ی تحقیقات بر روی آن، پس از کار دو وینیو و جداسازی آن صورت گرفت.

شناختن هورمون آرژنین وازوپرسین و اثرات شگفت‌انگیزی که این روزها از آن می‌بینیم را (مثلاً در درمان شوک سپتیک)، مدیون صحبت یک خواهر با برادری کوچک و عاشق دوشیدن شیر گاو هستیم که او را قانع کرد به علاقه‌اش به ترکیبات حاوی گوگرد بها دهد و آن را دنبال بکند.

هورمونی با دو نام: ADH و AVP

هورمون آنتی‌دیورتیک (ADH) یا آرژنین وازوپرسین (AVP)، در نورون‌های هیپوتالاموس ساخته می‌شود. آکسون‌های این نورون‌ها به داخل هیپوفیز خلفی آمده و این هورمون از آن‌جا، در پاسخ به افزایش تونیسیته‌ی پلاسما، ترشح خواهد شد.

با اثر بر گیرنده‌های V_1a خود، باعث انقباض آرتریول‌ها شده و با اثر بر گیرنده‌ی V₂ خود، بازجذب آب را افزایش می‌دهد.

در درس‌های مدرسه پزشکی سعی می‌کنیم هر وقت تأکید بر اثر هورمون در کلیه است، از ADH استفاده کنیم. هر چند این موضوع نباید باعث شود که اثرش بر عروق را فراموش کنیم؛ در نهایت یک هدف مهم ADH حفظ وضعیت گردش خون است.

در قسمت‌های انتهایی نفرون که حساس به ADH هستند، در غشای بازولترال، گیرنده‌های V₂ برای ADH قرار دارد. هم‌چنین در غشای بازولترال، کانال‌های آکواپورین شماره‌ی ۳ و ۴ برای خروج آب از سلول، وجود دارند. اما کانال آکواپورین ۲ تنها زمانی در غشای لومینال قرار می‌گیرد که گیرنده‌ی V₂ تحریک بشود.

در توبول پروگزیمال و هنله پایین‌رونده، آکواپورین شماره‌ی یک قرار دارد. آکواپورین یک تحت تأثیر ADH نیست.

پس از تحریک گیرنده با ADH، مقدار cAMP در سلول بالا می‌رود که باعث قرار گرفتن وزیکل‌های حاوی AQP2 در غشا می‌شود.

پس از قرار گرفتن AQP2، آب از داخل لومن به درون سلول می‌آید و سپس از طریق AQP3 و AQP4 به اینترستیشیوم (interstitium) وارد شده و در نهایت به عروق می‌رسد.

اثر ADH بر بدن

شرایط عادی است. همه چیز تحت کنترل.

نشسته‌اید و چیپس می‌خورید و در یوتیوب مشغول گشت و گذار هستید. دوستتان نیز در گوشه‌ای دیگر ماءالشعیر می‌نوشد. او چیپسی نمی‌خورد و شما ماءالشعیری نمی‌نوشید.

یکی دو ساعتی گذشت. چیپس تمام شده. نوشیدنی نیز. هم‌چنان مشغول دیدن ویدیو. شما احساس تشنگی می‌کنید و دوستتان کمی تکان می‌خورد – دلش می‌خواهد به سرویس بهداشتی برود؛ اما سختش است که از جایش بلند شود.

چه شده است؟

چیپس پر از نمک است. این نمک جذب شده. میزان سدیم کلراید مایع خارج سلولی بالا می‌رود و اسمولالیته خارج سلولی افزایش می‌یابد. در نتیجه آب از سلول خارج شده تا اسمولالیته در دو فضای داخل و خارج سلولی برابر شود. به خاطر اضافه شدن نمک به یک فضا – یعنی خارج سلولی – و خروج آب از فضای دیگر – یعنی داخل سلولی – اسمولالیته در هر دو فضا افزایش می‌یابد.

ماءالشعیر نیز صرفاً آب است و نمک ندارد. این آب در تمام بدن پخش شده و اسمولالیته را – چه داخل سلول و چه خارج آن – کاهش می‌دهد.

برای مقابله، بدن باید بتواند این نمک را بدون آب دفع کند – مگر داخل چیپس آبی وجود دارد که آن را نیز دفع کند؟ هم‌چنین برای دوستتان، آب را بدون نمک دفع کند.

همین‌جا معلوم می‌شود که برای زنده ماندن، توانایی دفع مجزای آب و نمک ضروری است.

و اگر بدن بخواهد آب و نمک را به شکل مجزا دفع کند، باید حداقل در قسمتی از نفرون، جذب آب و نمک جدا از هم باشد.

سفرمان در نفرون را به یاد آوریم: توبول پروگزیمال، هنله، توبول دیستال و جمع‌کننده.

در کجا آب و نمک به شکل مجزا بازجذب می‌شوند؟ در توبول پروگزیمال که با هم هستند. برایش نیز مهم نیست که در انتها قرار است ادرار رقیق دفع کنیم یا غلیظ. چه ADH باشد و چه نه، آب و نمک را با هم بازجذب می‌کند و در هر صورتی، در انتهای توبول پروگزیمال، اسمولالیته برابر با پلاسما هست.

در لوپ هنله – مخصوصاً قسمت ضخیم بالارونده – است که بازجذب آب و نمک جدا می‌شود.

چه ادرار غلیظ و چه ادرار رقیق، نیازمند یک هنله سالم است. البته این اتفاقات هنله نیست که اسمولالیته نهایی ادرار را تعیین می‌کند – بلکه اتفاقات توبول دیستال و توبول جمع‌کننده است.

دفع یک ادرار رقیق

دفع ادرار رقیق ساده است. نفرون باید نمک بازجذب کرده و اجازه‌ی بازجذب آب را ندهد.

این اتفاق در بازوی بالارونده هنله می‌افتد. در انتهای هنله، مایع داخل توبول رقیق می‌شود.

این رقیق‌سازی، فارغ از حضور یا غیاب ADH است. چه کلیه بخواهد ادرار رقیق بسازد و چه غلیظ، در انتهای هنله، یک مایع با اسمولالیته کمتر تحویل نفرون دیستال داده خواهد شد.

در ادامه نیز، در ابتدای نفرون دیستال، بدون توجه به بودن یا نبودن ADH، بازجذب نمک بدون بازجذب آب ادامه داشته و ادرار باز هم رقیق می‌شود.

از حدود نیمه‌های توبول دیستال به بعد، در غیاب ADH، بازجذب نمک بدون بازجذب آب در نفرون دیستال ادامه یافته و در نهایت یک ادرار رقیق دفع می‌شود.

پس، چه بخواهیم ادرار رقیق دفع کنیم و چه ادرار غلیظ، مایع خروجی از توبول پروگزیمال، اسمولالیته برابر با پلاسما دارد؛ مایع خروجی از هنله، رقیق شده و اسمولالیته به حدود ۱۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم می‌رسد و مایع در اوایل نفرون دیستال نیز رقیق‌تر شده و به حدود ۸۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم خواهد رسید.

اگر ADH نباشد، این اسمولالیته تا حدود ۵۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم در توبول جمع‌کننده پایین می‌آید.

پس یک ادرار رقیق دفع خواهد شد؛ همانند همان ماءالشعیر.

دفع یک ادرار غلیظ

پیش‌نیازهای دفع ادرار غلیظ

برای دفع یک ادرار غلیظ، باید آب را بدون این‌که نمکی بازجذب شود، بازجذب کنیم.

دفع آب در موجودات به شکل غیرفعال است و نیازمند یک گرادیان اسموزی. باید اسمولالیته در قسمتی دیگر بیشتر باشد که آب را به سمت خود بکشد.

در دو فضای (compartment) اصلی بدن – فضای داخل سلول و خارج سلول – اسمولالیته برابر است و به همین خاطر جابه‌جایی خالص آب نداریم.

پس اگر کلیه بخواهد فقط آب را بازجذب کند، باید یک فضا با اسمولالیته بالا (hyperosmotic compartment) بسازد. این کار را در کلیه، مدولا انجام می‌دهد. اگر مدولا با اسمولالیته بالا داشته باشیم، در حضور ADH، آب بازجذب خواهد شد.

پس دو شرط ساخت ادرار غلیظ، (۱) حضور ADH و (۲) هایپراسمولالیته در مدولا است.

بیش از نیم قرن است که پژوهش‌های متعدد در مورد نحوه‌ی «افزایش اسمولالیته در مدولا» در حال انجام است. اما هنوز مدل مناسبی که بتواند به خوبی توجیه کند، نداریم.

بر خلاف پلاسما، برای مایع میان‌بافتی به علت عدم حضور پروتئین‌ها و چربی‌ها، اسمولالیته و اسمولاریته را می‌توانیم به جای هم به راحتی به کار ببریم.

فعلاً، بهترین مدلی که داریم، جریان مخالف تشدیدشونده (countercurrent multiplication) است. هر فیزیولوژیست و نفرولوژیستی می‌داند که این مدل نیز ایرادهای فراوان و ساده‌سازی‌های بیش از حد دارد. اما در حال حاضر، بهترین مدلی است که در اختیار داریم.

در اولین ساده‌سازی‌مان در نظر می‌گیریم که سراسر هنله بالارونده به یک شکل است و به نوعی هنله نازک بالارونده را از مدل خود کنار می‌گذاریم.

حالا می‌گوییم که NKCC2 فعالیت کرده و یک یون سدیم، یک یون پتاسیم و دو یون کلراید را به داخل سلول می‌آورد و برای این فعالیت خود از شیب غلظت سدیم برای ورود به سلول – ایجاد شده توسط پمپ سدیم پتاسیم – استفاده می‌کند.

سدیم و کلر بازجذب می‌شود و از سلول به فضای میان‌بافتی فرستاده می‌شوند. اولی از طریق پمپ سدیم پتاسیم و دومی از طریق کانال‌های کلراید.

پتاسیم آمده به درون سلول نیز – از طریق NKCC2 و پمپ سدیم پتاسیم – به وسیله‌ی کانال‌های نشتی پتاسیمی – که این‌جا نامش ROMK است – به لومن برمی‌گردد.

به خاطر پتاسیم، لومن مثبت شده و باعث می‌شود یون‌های مثبت دیگر بخواهند از لومن خارج شوند – پس سدیم و کلسیم و منیزیم، از مسیر بین سلولی به فضای میان بافتی خواهند آمد.

فعالیت NKCC2 می‌تواند یک اختلاف غلظت ۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرمی بین هنله بالارونده و اینترستیشیوم مدولا ایجاد کند. بیشتر از این نمی‌شود؛ چون مسیر بین سلولی یک طرفه نیست و یون‌ها به لومن برمی‌گردند (back-leak).

افزایش اسمولالیته در اینترستیشیوم، آب را از هنله پایین‌رونده که به آب نفوذپذیر است، به بیرون می‌کشد و اسمولالیته مایع در هنله پایین‌رونده، افزایش می‌یابد.

پس در طول هنله که در مدولای کلیه است، اگر دو قسمت از بازوی پایین‌رونده و بالارونده هنله را که مجاور هم قرار گرفته با هم مقایسه کنیم، مایع داخل بازوی بالارونده اسمولالیته کمتری نسبت به مایع داخل بازوی پایین‌رونده‌ی مجاور خود دارد. این اختلاف اسموزی، در اثر فعالیت NKCC2 ایجاد شده و به آن single effect می‌گویند.

این فرایند، همان چیزی بود که دو آلمانی آن را یک اثر نامیدند و در انگلیسی، ترجمه‌ای تحت‌الفظی شد و به آن گفتند Single Effect. آن نویسندگان آلمانی منظورشان این بود که «اثری» که NKCC2 می‌گذارد، اگر تقویت و تکرار شود (multiplication)، می‌تواند یک مدولای هاپیراسمولال بسازد. اما نام single effect در متون پزشکی ماند تا دانشجویان، بیش از پیش گیج و گمراه شوند.

این اثر چطور تقویت می‌شود؟ مایع جدید دوباره از توبول پروگزیمال می‌رسد (flow of fluid) و کمی مایع قبلی را به جلو هل می‌دهد و همین فرایند روی آن انجام می‌شود. موضوعی که در درس سرنوشت آب و سدیم، آن را بررسی کرده‌ایم.

تقویت این اثر به خاطر وجود جریان مخالف (در دو بازوی هنله) است که در حداکثر توان خود باعث می‌شود با تجمع نمک در عمقی‌ترین قسمت مدولا، اسمولالیته را به حدود ۶۰۰ برساند.

نیمی از هایپراسمولالیته در مدولا، به خاطر همین اثر است و تجمع نمک. نیمی دیگر به خاطر اوره.

اگر ADH باشد، جریان مخالف تشدیدشونده را به حداکثر قدرت خود می‌رساند. پس نقش ADH در تقویت اثر NKCC2 است و این کار را با افزایش بیان ژن NKCC2 می‌کند. پس ADH در هایپراسمولال کردن مدولا نیز نقش دارد.

ADH با این کار به خودش کمک می‌کند؛ زیرا ADH می‌خواهد آب بازجذب شود و انتقال فعال اولیه برای آب نداریم. تنها کاری که ADH می‌تواند بکند، ساختن یک مسیر است (گذاشتن آکواپورین). چیزی باید باشد که آب را به سمت خود بکشد که همین نمک بازجذب شده توسط NKCC2 است.

اما تکامل فراموش نکرده که ماده‌ی اصلی دفعی در ادرار، اوره است.

پس یک کار دیگر نیز باید بکند: این‌که اوره را با حداکثر غلظت در ادرار دفع کرده تا کمترین آب برای دفع آن نیاز باشد.

برای این‌کار باید اوره را به حداکثر غلظت خود در توبول برساند.

تقریباً از ابتدای هنله‌ی ضخیم بالارونده تا قسمت داخلی لوله جمع‌کننده در مدولا (inner medullary collecting tubule) به اوره نفوذناپذیر است.

اگر ADH باشد و آب بازجذب شود، غلظت اوره در لوله جمع‌کننده تا حدود ۶۰۰ میلی‌مول در لیتر بالا می‌رود. حالا اوره می‌تواند با چنین غلظتی دفع شود.

اما مسئله به این سادگی نیست. قسمت انتهایی لوله جمع‌کننده به اوره نفوذپذیر می‌شود.

از این قسمت اوره بازجذب شده و نیمی دیگر از هایپر اسمولال بودن مدولا را ایجاد می‌کند. اوره از این قسمت توسط انتقال‌دهنده‌های اوره (UT-A1 و UT-A3) بازجذب خواهد شد. این انتقال‌دهنده‌ها که غیر فعال هستند و بر اساس شیب غلظت عمل می‌کنند، همواره در سطح غشا حضور دارند ولی در هنگام حضور ADH تعدادشان بیشتر می‌شوند.

چون غلظت اوره در اینترستیشیوم مدولا کمتر است، اوره از لومن به مدولا می‌آید تا غلظت در دو سمت برابر شود.

از آن‌جایی که غلظت اوره در دو سمت یکسان است و به راحتی بین دو کمپارتمان (داخل لومن و اینترستیشیوم) جابه‌جا می‌شود، این اوره منجر به بازجذب آب نخواهد شد. بلکه صرفاً کمک می‌کند که میزان زیادی اوره را در حجم کمی از آب، دفع کنیم.

قسمتی از اوره‌ای که به مدولا آمده، دوباره توسط UT-A2 به هنله نازک ترشح شده (غیر فعال) و دوباره از طریق نفرون به قسمت داخلی لوله جمع‌کننده در مدولا می‌رسد و از آن‌جا بازجذب می‌شود و دوباره ترشح می‌شود. یک بازچرخانی اوره (urea recycling) در جریان خواهد بود.

یک سؤال دیگر نیز این‌جا مطرح می‌شود: این تجمع اوره در مدولای کلیه با دفع اوره از بدن منافات ندارد؟

حجم اینترستیشیوم مدولای کلیه کم است. دو کلیه روی هم در یک فرد بالغ حدود ۳۵۰ گرم هستند که عمده‌ی آن به خاطر نفرون، مایع داخل توبول و عروق هست. به همین خاطر با میزان کمی از اوره، می‌توان مدولا را هایپراسمولال کرد.

دفع ادرار غلیظ

فراموش نکنیم که چیپس خورده بودید. دو اتفاق می‌افتد:

• گیرنده‌های اسموتیک (osmoreceptor) هیپوتالاموس این افزایش اسمولالیته را حس کرده و پیام جهت ترشح ADH را می‌فرستند.
• کمی آب از درون سلول به بیرون کشیده می‌شود.

ADH به جریان خون می‌آید. به کلیه می‌رسد. گلومرول را رد می‌کند. به شبکه مویرگی دور توبولی می‌رسد. از آن‌جا خارج شده و به روی هنله و نفرون دیستال حساس به این هورمون (ADH-sensitive distal nephron) اثر می‌گذارد. این قسمت از قسمت‌های موجود در کورتکس کلیه شروع شده و تا عمق مدولا ادامه دارد.

حالا مایع با حدود اسمولالیته ۸۰ به اولین قسمت حساس به ADH یعنی نیمه دوم توبول دیستال (late distal tubule) می‌رسد. توبول دیستال در کورتکس قرار دارد. محل لوله جمع‌کننده کورتیکال نیز از نامش معلوم است.

اسمولالیته در اینترستیشیوم کورتکس، همانند پلاسما و حدود ۳۰۰ است.

پس تا زمانی که اسمولالیته از حدود ۸۰ الی ۱۰۰ به ۳۰۰ برسد، آب بازجذب خواهد شد. نحوه‌ی محاسبه‌ی مقدار آب بازجذبی را در درس نحوه‌ی حفظ هایپراسمولالیته توضیح داده‌ایم که حدود دو-سوم آب موجود در توبول است.

سپس مایع به لوله جمع‌کننده مدولاری می‌رسد که دو قسمت دارد: قسمت خارجی که در نزدیک کورتکس بوده و قسمت داخلی که در عمق مدولا قرار دارد.

در مدولای خارجی و داخلی بازجذب آب ادامه داشته و هر چه به عمق مدولا نزدیک‌تر می‌شویم، با وجود افزایش اسمولالیته، میزان کمتری آب نیاز داریم بازجذب کنیم تا به این اسمولاریته بالا برسیم.

علت توزیع بازجذب آب به شکل کورتکس > مدولای خارجی > مدولای داخلی، کمک به حافظ هایپراسمولالیته مدولای داخلی است. اگر اکثر آب در این قسمت بازجذب شود، مدولا رقیق خواهد شد.

یک عامل دیگر نیز به حفظ این هایپراسمولالیته کمک می‌کرد:‌ عروق مستقیم یا وازا رکتا.

دقت کنیم که نه وازا رکتا و نه نحوه توزیع بازجذب آب، در ساخت هایپراسمولالیته نقشی ندارند؛ بلکه در حفظ آن نقش دارند.

آناتومی وازا رکتا به شکلی است که از مرز کورتکس و مدولا به سمت پاپیلا حرکت کرده و تا عمق کلیه می‌رود و سپس به جای این‌که از پاپیلا خارج شود، دوباره به مرز کورتکس و مدولا بر می‌گردد و از آن‌جا خارج خواهد شد.

در این مسیر بازگشت، هر چه از یون و اوره را که در مسیر رفت به آن داده شده بود، به اینترستیشیوم باز می‌گرداند.

وازا رکتا تنها با کمی نمک بیشتر مدولا را ترک می‌کند. این نمک بیشتر (تبدیل اسمولالیته وازا رکتا از ۲۸۵ در ورود به ۳۲۵ میلی‌اسمول در کیلوگرم در خروج)، به خاطر کار خود هنله است. هنله جزئی از سگمان‌های رقیق‌کننده بوده و نمک بیشتری را نسبت به آب بازجذب می‌کند. مقداری از این نمک را وازا رکتا با خود می‌برد.

حالا ادرار در حضور ADH، تا ۱۲۰۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم غلیظ می‌شود.

ادراری دفع می‌کنید با آب بسیار کم.

شاید این‌جا سؤال ایجاد شود که میزان سدیم این ادرار چطور است؟

میزان سدیم ادرار، تحت کنترل ADH نیست و عوامل دیگر در آن دخیل هستند. مهم‌ترین عامل، حجم خارج سلولی است. در هنگام خوردن چیپس، به خاطر این‌که آب از سلول به بیرون کشیده می‌شود، حجم خارج سلولی نیز زیاد شده و متعاقباً حجم داخل عروقی نیز زیاد می‌شود.

در نتیجه دیواره دهلیز کشیده شده و ANP ترشح می‌شود. به خاطر حضور ANP، سدیم از همین قسمت داخلی لوله جمع‌کننده در مدولا بازجذب نشده و سدیم نیز در ادرار دفع می‌شود.

در نتیجه یک ادرار با آب کم و سدیم فراوان خواهید داشت. همانند همان چیپسی که خورده بودید.

داروهای مؤثر بر گیرنده ADH در کلیه

پس از این همه صحبت از ADH و گفتن از میراث دو وینیو، می‌توانیم به سراغ داروها برویم.

ما در این‌جا داروهای مؤثر بر کلیه (گیرنده‌ی V₂) را توضیح می‌دهیم. همان‌طور که در قبل نیز اشاره کردیم، امروزه وازوپرسین در درمان شوک نیز استفاده می‌شود.

داروهای این دسته، گیرنده‌ی V₂ را مهار یا تحریک می‌کنند:

• آگونیست: دسموپرسین (Desmopressin)
• آنتاگونیست: تالواپتان و کانیواپتان (Tolvaptan و Conivaptan)

آگونیست ADH

دسموپرسین (با نام تجاری DDAVP) شکل صناعی ADH است. این دارو به شکل تزریقی، اسپری بینی و قرص‌های زیر زبانی در بازار وجود دارد. واضح است که به خاطر پپتید بودن، فرم‌های خوراکی آن با علم فعلی قابل استفاده نیستند و توسط آنزیم‌های گوارشی تجزیه می‌شوند.

یکی از کابردهای دسموپرسین، درمان دیابت بی‌مزه است. علت ایجاد دیابت بی‌مزه، یا نبودن ADH (دیابت بی‌مزه‌ی مرکزی یا Central Diabetes Insipidus) است و یا عدم پاسخ کلیه به ADH ترشح‌شده (Nephrogenic DI). گاهی نیز هر دو علت دخیل هستند. اگر فردی Central DI داشته باشد، برای درمان او می‌توانیم از دسموپرسین استفاده کنیم.

در سال ۲۰۲۳، نام دیابت بی‌مزه را به نامی دقیق‌تر تغییر دادند. توصیه می‌شود که به جای دیابت بی‌مزه مرکزی از نام جدیدتر AVP Deficiency و به جای دیابت بی‌مزه نفروژنیک از نام AVP Resistance استفاده کنیم.

دسموپرسین برای درمان AVP Resistance کاربردی ندارد؛ اما در این افراد می‌توان از محدودیت آب، محدودیت نمک و تیازیدها استفاده کرد.

همه‌ی این درمان‌ها باعث کاهش سدیم و حجم عروقی می‌شوند و متعاقباً افزایش فعالیت سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون می‌شود.

به خاطر آنژیوتانسین ۲، عملکرد توبول پروگزیمال افزایش خواهد یافت. افزایش عملکرد توبول پروگزیمال و متعاقباً بازجذب بیشتر آب و سدیم، تا حدی می‌تواند نقص قسمت انتهایی نفرون را که منجر به AVP Resistance شده، جبران بکند.

از عوارض جانبی دسموپرسین می‌توان به افزایش فشار خون اشاره کرد. در بعضی افراد دوزهای بالای دسموپرسین می‌تواند باعث هایپرتنشن بشود.

آنتاگونیست ADH

کانیواپتان یک آنتاگونیست غیرانتخابی ADH است. این دارو هم گیرنده‌ی V₂ و هم گیرنده‌ی V_1a را مهار می‌کند. تالواپتان برای گیرنده‌ی V₂ انتخابی عمل می‌کند. به خاطر اثر بر روی V_1a، در مصرف کانیواپتان، احتمال ایجاد هایپوتنشن وجود دارد.

دو داروی دیگر نیز به عنوان خنثی‌کننده‌ی اثر ADH عمل می‌کنند. لیتیوم و دمکلوسیکلین (Demeclocycline)، احتمالاً با تداخل در اتصال وزیکل‌های حاوی AQP2 به غشا، مانع از اثر ADH می‌شوند.

به همین دلیل است که اگر کسی لیتیم مصرف بکند، دچار AVP Resistance خواهد شد. لیتیم از طریق کانال‌های ENaC وارد سلول می‌شود. داروی آمیلوراید با بستن ENaC، ورود لیتیم را به سلول‌ها محدود کرده و برای درمان AVP Resistance ایجاد شده به خاطر مصرف لیتیم، استفاده می‌شود.

از کانیواپتان و تالواپتان در درمان هایپوناترمی هایپرولمیک به دلیل نارسایی قلبی یا سیروز نیز استفاده می‌شود. در مصرف طولانی مدت این داروها، اختلال در تست‌های کبدی گزارش شده است. بنابراین توصیه می‌شود که مصرف آن‌ها به زیر یک تا دو ماه محدود باشد.

از واپتان‌ها در درمان هایپوناترمی حاد یا هایپوناترمی هایپوولمیک استفاده نمی‌شود.

Syndrome of Inappropriate ADH Secretion (SIADH)

میراث دو وینیو، بی‌شک شگفت‌انگیز است. ما تاکنون فقط یک اثر آن را – یعنی اثر ضد ادراری – بررسی کردیم.

اما ADH اثرات دیگری دارد. مثلاً در هنگام استرس و درد زیاد شده و برای درد، آستانه را بالا می‌رود.

قطعاً موقعیت‌هایی وجود دارد که این اثر مفید است و ADH مناسب و به‌جا ترشح می‌شود. اما برخی اوقات نیز، نابه‌جا بوده و ضررش بیشتر از کمکش است.

علائم آن به خاطر هایپوناترمی است. ADH منجر به بازجذب آب بدون بازجذب نمک شده و در نتیجه‌ی تجمع آب، هایپوناترمی ایجاد خواهد شد.

در نتیجه‌ی بازجذب دائم آب، حجم داخل عروقی بالا خواهد رفت. افزایش حجم داخل عروقی با کشیدن دیواره دهلیز و آزادسازی ANP منجر به دفع سدیم نیز می‌شود – حتی اگر هایپوناترمی داشته باشیم.

این عدد سدیم خون نیست که میزان سدیم دفعی را مشخص می‌کند؛ بلکه حجم خارج سلولی است.

از دسته‌ی آنتاگونیست‌ها در درمان SIADH استفاده می‌شود. پاتولوژی‌های مختلفی از عفونت تا تومورها این سندرم را ایجاد می‌کنند.

اگرچه درمان اصلی SIADH از بین بردن پاتولوژی زمینه‌ای است، در برخی از موارد همانند تومورها، این کار به راحتی امکان‌پذیر نیست. در این مواقع، به جز لیتیم (به خاطر اثرات جانبی آن)، از بقیه‌ی داروهای آنتاگونیست ADH در درمان SIADH استفاده می‌شود.

این درس به اندازه‌ی کافی طولانی شده. نمی‌خواهیم نحوه‌ی دقیق درمان SIADH را این‌جا بگوییم. اما اگر نتوانیم پاتولوژی زمینه‌ای را از بین ببریم، دو کار می‌توانیم بکنیم: اختلال در هایپراسمولالیته مدولا با دادن فوروزماید و افزایش اسمول‌های دفعی با قرص/ساشه اوره و قرص نمک.

هم اوره و هم نمک، با افزایش اسمولالیته لومن، کمتر اجازه داده که آب از لومن، حتی با حضور ADH، خارج شود. در نتیجه دفع آب را زیاد می‌کنند.

نه قرص اوره و نه قرص نمک در حال حاضر در کشور ما موجود نیست. در ایران به جای قرص اوره، رژیم پر پروتئین یا پودرهای پروتئینی برای فرد تجویز می‌شود.

خلاقیت پزشکان ایرانی در این زمینه به تجویز پفک نمکی، چیپس، چلو کباب خوش نمک، دوغ، پودر پروتئین خالص و … منجر شده است.

پیام درس

تمرین درس

---

ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است: