هیدروکلروتیازید و لیست داروهای دیورتیک تیازیدی

در سفر پر پیچ و خم‌مان، این بار به سراغ توبول دیستال رفته و در مورد هیدروکلروتیازید صحبت خواهیم کرد.

هیدروکلروتیازید – معروف‌ترین دیورتیک تیازیدی – حدود سال ۱۹۶۰ بود که برای استفاده در فشار خون بالا تأییدیه گرفت و اکنون پس از گذشت بیش از نیم قرن، در بین بیشترین داروهای نسخه‌شده، یازدهمین جایگاه را در ایالات متحده آمریکا داشته و در لیست داروهای ضروری سازمان بهداشت جهانی قرار دارد. در کشور ما نیز، بی‌شک از داروهای بسیار پرمصرف است.

برای فهمیدن اثر دیورتیک های تیازیدی باید قسمت دیستال نفرون را بشناسیم.

قسمت دیستال نفرون از ماکولا دنسا (macula densa) شروع شده و شامل ۴ بخش است:

• توبول دیستال (Distal Tubule)
• قسمت متصل‌کننده (Connecting Segment)
• لوله جمعه کننده قشری (کورتکس) (Cortical Collecting Ducts)
• لوله جمع کننده مرکزی (مدولا) (Medullary Collecting Ducts)

توبول دیستال مسئول بازجذب ۵ درصد سدیم فیلترشده است. این قسمت نفرون نیز ادامه‌دهنده‌ی راه هنله بوده و هم‌چنان بازجذب آب و سدیم، مستقل از همدیگر است. البته توبول دیستال، یک ویژگی اضافه‌تر نیز دارد.

بازجذب سدیم و کلسیم نیز از هم تفکیک می‌شود. نه این‌که به هم ربط نداشته باشد، اما همانند هنله نیست که اگر بخواهیم بازجذب کلسیم کم بشود، بازجذب سدیم نیز کم می‌شود.

در ادامه این موارد را بررسی خواهیم کرد.

بازجذب سدیم و کلراید در توبول دیستال

سلول‌های توبول دیستال نیز در غشای بازولترال خود پمپ سدیم پتاسیم دارند که نتیجه‌ی فعالیت آن، سلولی است که میزان کمی سدیم در داخل خود دارد. هم‌چنین، به خاطر این‌که سه سدیم به خارج برده و دو پتاسیم به داخل می‌آورد، داخل سلول را کمی منفی‌تر می‌کند.

اگر قرار باشد بار مثبت و منفی به میزان برابر به داخل سلول بیایند (همانند NKCC2 که یک سدیم، یک پتاسیم و دو کلراید را انتقال می‌دهد)، مثبت یا منفی بودن داخل اهمیتی ندارد. اما اگر قرار باشد فقط بار مثبت یا منفی بیاید (مثلاً کانال‌های کلسیمی در توبول دیستال)، بار داخل سلول نقش دارد.

این منفی بودن داخل سلول که به خاطر فعالیت پمپ سدیم پتاسیم ایجاد می‌شود، انتقال بار مثبت به درون سلول را تسهیل می‌کند.

در سمت غشای لومینال، یک پروتئین به نام Sodium-Chloride Cotransporter وجود دارد. این پروتئین یک یون سدیم و یک یون کلراید را به داخل سلول می‌آورد. در نتیجه به شکل Electroneutral عمل می‌کند (مثل NKCC2) – یعنی تغییری در بار الکتریکی داخل یا خارج سلول نمی‌دهد.

به این پروتئین به شکل مخفف NCC می‌گویند که از حروف اول Na-Cl Cotransporter آمده است. هم‌چنین نام دیگرش، Thiazide-Sensitive NCC است؛ زیرا توسط دیورتیک تیازیدی مهار می‌شود.

سدیمی که وارد می‌شود، از طریق پمپ سدیم پتاسیم و کلراید از طریق کانال‌های کلراید به خارج سلول منتقل خواهد شد.

دقت کنیم که این فرایند ظرفیت چندانی ندارد و اصطلاحاً Reabsorptive Capacity آن پایین است. پس اگر سدیمی که به این ناحیه می‌رسد بیشتر شود، توبول دیستال توانایی بازجذب همه‌ی سدیم اضافی را نخواهد داشت. در مصرف فوروزماید، این موضوع را مشاهده می‌کنیم و سدیم اضافی، دفع خواهد شد.

هم‌چنین، از آن‌جایی که این قسمت مثل هنله بالارونده به آب نفوذناپذیر است، رقیق شدن ادرار ادامه می‌یابد. غلظت سدیم مایع ورودی به توبول دیستال، حدود ۷۵ میلی‌مول در لیتر است. بازجذب سدیم، بدون بازجذبِ آب، در توبول دیستال ادامه خواهد یافت.

بازجذب کلسیم در توبول دیستال

برای کلسیم باید به نقش هورمون پاراتیروئید (Parathyroid Hormone or PTH) نیز توجه کنیم. این هورمون پپتیدی که از سلول اصلی در غده پاراتیروئید ترشح می‌شود، بر سمت غشای بازولترال سلول‌های توبول دیستال گیرنده دارد. با تحریک گیرنده‌اش، کانال‌های کلسیمی در سمت غشای لومینال قرار می‌گیرد و کلسیم از آن‌ها وارد سلول می‌شود.

هم‌چنین این سلول برای ویتامین دی فعال یا کلسیتریول نیز گیرنده دارد. کلسیتریول منجر به افزایش پروتئین‌هایی به نام Calbindin در سلول می‌شود (Calcium Binding Proteins) و به کمک آن‌ها بازجذب کلسیم را بیشتر می‌کند.

در غشای بازولترال نیز، پروتئین دیگری به نام Na⁺-Ca²⁺ Exchanger وجود دارد که سه سدیم را به داخل سلول آورده و یک کلسیم را خارج می‌کند.

هر عاملی که فعالیت Na⁺-Ca²⁺ Exchanger را بیشتر بکند، باعث می‌شود غلظت کلسیم داخل سلولی در سطح پایین حفظ شود و در نتیجه شیب غلظت برای آمدن کلسیم از لومن به داخل سلول فراهم باشد.

حواسمان باشد که تنظیم بازجذب کلسیم در لوپ هنله به وسیله‌ی PTH نیست. آن‌جا فقط گیرنده‌ی کلسیم (Ca Sensing Receptor) وجود دارد که در صورت افزایش سطح پلاسمایی کلسیم، بازجذب کلسیم را کاهش می‌دهد. هم‌چنین در هنله بازجذب کلسیم و سدیم به هم مربوط است. با کاهش بازجذب سدیم، بازجذب کلسیم نیز کم می‌شود.

اما در توبول دیستال، وجود PTH اجازه می‌دهد بازجذب سدیم و کلسیم تا حدی مستقل باشد. PTH بدون این‌که روی بازجذب سدیم اثر خاصی داشته باشد، با چند مکانیسم در توبول دیستال، منجر به افزایش بازجذب سدیم می‌شود.

اما در هنله، اگر کلسیم زیاد باشد، CaSR در نهایت NKCC2 را نیز تا حدی مهار می‌کند.

بازجذب منیزیم در توبول دیستال

منیزیم یونی است که با وجود اهمیت بالایش، در آموزش پزشکی مغفول مانده است. آن‌قدر که به آن neglected ion یا «یون مغفول» لقب داده‌اند.

نیمی از منیزیم بدن انسان، در استخوان‌ها ذخیره شده و بیشتر منیزیم باقی‌مانده، در داخل سلول قرار دارد. تنها حدود یک درصد آن خارج سلولی است؛ به همین خاطر، سطح منیزیم پلاسما، به هیچ وجه نشان‌دهنده‌ی ذخایر منیزیم بدن نیست (مثل پتاسیم).

هم‌چنین، نیمی از منیزیمی که در داخل پلاسما وجود دارد همانند کلسیم، به پروتئین‌ها متصل شده و تنها نیمی از آن به فرم آزاد وجود دارد. منیزیم آزاد پلاسما به راحتی در گلومرول فیلتر خواهد شد.

محل اصلی بازجذب همه‌ی یون‌ها به جز منیزیم، در توبول پروگزیمال است. اما تنها ۲۰ تا ۳۰ درصد منیزیم در توبول پروگزیمال بازجذب شده و ۶۰ درصد آن در قسمت ضخیم بالارونده در هنله و توبول دیستال بازجذب می‌شود.

بازجذب منیزیم در هنله از مسیر بین سلولی بوده و تحت تأثیر یک پروتئین به نام پاراسلین (paracellin-1) است که در اتصالات بین سلولی (tight junction) قرار دارد. بازجذب منیزیم در توبول دیستال، از مسیر داخل سلولی بوده و منیزیم نیز همانند کلسیم، کانال دارد.

نام کانال‌های منیزیم epithelial Mg TRPM6 است. این نام قاعدتاً اهمیت بالینی ندارد؛ اما نکته‌ی مهم این است که کانال منیزیم نیز توسط تیازید مهار می‌شود.

دیورتیک تیازیدی

تمامی تیازید‌ها و داروهای شبه تیازیدی جزئی از داروهای سولفونامیدی هستند. شبه تیازیدها، فاقد حلقه‌ی Benzothiadiazine هستند که در تیازیدها موجود است.

سردسته‌ی تیازیدها، داروی هیدروکلروتیازید (Hydrochlorothiazide) است. اینداپاماید (Indapamide) و متولازون (Metolazone) از داروهای شبه تیازیدی هستند.

هر دو دسته‌ی دیورتیک تیازیدی و شبه تیازیدی (Thiazide-like)، همانند دیورتیک لوپ، باید به داخل لومن آمده تا بتوانند فعالیت کنند.

به طور کلی این داروها نسبت به دیورتیک‌های لوپ، نیمه عمر طولانی‌تری دارند (۶ تا ۱۲ ساعت).

فعالیت این داروها به پروستاگلاندین‌های داخل کلیه نیز وابسته است (پروستاگلاندین‌ فیدبک‌های درون کلیه را هدایت می‌کند و بر دفع آب و نمک نیز اثر دارد). به همین دلیل است که دسته‌ی NSAIDs، اثر تیازیدها را کاهش می‌دهند. زیرا این دسته دارویی مثل ایبوپروفن و دیکلوفناک، تولید پروستاگلاندین را مهار می‌کنند.

اثر تیازید بر دفع آب و سدیم

تیازید باعث مهار NCC می‌شود. از آن‌جایی که NCC تنها حدود ۵ درصد سدیم را بازجذب می‌کند، با مهار آن ناتریورز و متعاقباً دیورز خفیف‌تری نسبت به دیورتیک لوپ ایجاد می شود.

اگرچه دیورز دیورتیک تیازیدی خفیف‌تر از دیورتیک لوپ است، شانس ایجاد هایپوناترمی با دیورتیک تیازیدی، بیشتر از دیورتیک لوپ است.

چرا این طور است؟ دیورتیک لوپ، بر خلاف تیازید، به دلیل مختل کردن Countercurrent Multiplication بر قدرت غلیظ‌کنندگی ادرار اثر می‌گذارد و آب و سدیم همراه با هم دفع می‌شود (مقدار آب دفع‌شده متناسب با مقدار سدیم دفع‌شده و حتی بیشتر است). به عبارتی، فوروزماید آب بیشتری را نسبت به سدیم دفع می‌کند.

اما دیورتیک‌های تیازیدی، با حفظ قدرت غلیظ‌کنندگی ادرار، دفع سدیم را زیاد می‌کنند. در نتیجه، سدیم بیشتری نسبت به آب دفع می‌شود. با دفع آب و ایجاد هایپوولمی نسبی در بدن، هورمون ضد ادراری (ADH) زیاد می‌شود.

همان‌طور که صحبت کردیم، هورمون ضد ادراری صرفاً مسیر را برای بازجذب آب فراهم می‌کند. چه فوروزماید مصرف شده باشد و چه تیازید، این هورمون زیاد می‌شود. اما برای این‌که ADH اثر بگذارد، باید مدولا هایپراسمولار باشد.

تیازید تداخلی در هایپراسمولار کردن مدولا ایجاد نمی‌کند؛ اما فوروزماید چرا. به همین علت است که با افزایش ADH در هنگام مصرف تیازید، مقداری از آب دفعی بازجذب شده و نسبت سدیم و آب بدن به سمت ایجاد هایپوناترمی می‌رود. اما در دیورتیک لوپ این اتفاق نمی‌افتد.

مقدار کلی سدیم دفع شده (natriuresis)، در استفاده از دیورتیک لوپ بیشتر است. اما چون این سدیم همراه با مقدار زیادی آب دفع می‌شود (برخلاف دیورتیک‌های تیازیدی)، شانس ایجاد هایپوناترمی، در استفاده از دیورتیک لوپ، کمتر از دیورتیک‌های تیازیدی است. تقریباً تمام موارد ایجاد هایپوناترمی به علت مصرف دیورتیک،‌ به خاطر دیورتیک تیازیدی است.

اثر تیازید بر دفع کلسیم

تیازیدها با مهار بازجذب سدیم باعث می‌شوند که غلظت سدیم داخل سلولی کاهش یابد.

این کاهش غلظت سدیم، شیب غلظت بیشتری را برای انتقال سدیم توسط Na⁺-Ca²⁺ exchanger فراهم می‌کند. به خاطر فعالیت این پروتئین سدیم وارد و کلسیم خارج می‌شود. در نتیجه کلسیم بیشتری نیز از سلول به بیرون خواهد رفت.

فعالیت بیشتر Na⁺-Ca²⁺ exchanger منجر به خالی شدن سلول از کلسیم شده و شیب غلظت برای آمدن کلسیم از لومن به داخل سلول، فراهم‌تر می‌شود.

درنتیجه کلسیم بیشتری از سمت لومن به داخل سلول می‌آید.

از همین خاصیت تیازید در درمان هایپرکلسیوری استفاده می‌شود. در کسانی که سنگ کلیه کلسیمی دارند، تیازید کمک می‌کند که کلسیم ادرار کمتر شود. برخی صاحب‌نظران نیز در درمان هایپوکلسمی مقاوم از تیازید استفاده می‌کنند.

به همین دلیل است که قرص هیدروکلروتیازید را گاهی در سبد دارویی افراد مبتلا به سنگ کلیه کلسیمی می‌بینیم.

اثر تیازید بر دفع پتاسیم

تیازید منجر به افزایش سدیم و کلراید در لوله جمع‌کننده می‌شود. در نتیجه سدیم از طریق ENaC به داخل سلول اصلی در لوله جمع‌کننده رفته و با توجه به فعالیت پمپ سدیم پتاسیم، میزان پتاسیم داخل سلولی بیشتر خواهد شد. این پتاسیم از طریق کانال‌های نشتی پتاسیم مثل ROMK به لومن آمده و دفع می‌شود.

منفی بودن داخل لومن لوله جمع‌کننده به علت حضور یون کلراید نیز، این خروج پتاسیم را تسهیل خواهد کرد.

اگر بخواهیم تیازید را با فوروزماید مقایسه بکنیم، شاید در نگاه اول به نظر برسد که فوروزماید به دلیل دفع مستقیم پتاسیم و هم‌چنین افزایش بیشتر سدیم، آنیون و مایعی که به انتهای نفرون می‌رسد، باعث دفع پتاسیم بیشتری بشود.

اما تیازید بیشتر از فوروزماید منجر به هایپوکالمی می‌شود. دلیل این موضوع، به خاطر یون کلسیم است.

دیورتیک تیازیدی، برخلاف دیورتیک لوپ، بازجذب کلسیم را افزایش می‌دهند. در نتیجه کلسیمی که به انتهای نفرون می‌رسد، در مصرف فوروزماید افزایش خواهد یافت.

هرگاه کلسیمی که به قسمت انتهایی نفرون می‌رسد افزایش یابد، با کاهش الکترونگاتیوی لومن (و البته اثرات دیگر)، باعث کاهش ترشح پتاسیم می‌شود (+).

به این دلیل است که دیورتیک‌های تیازیدی، پتاسیم بیشتری نسبت به دیورتیک‌های لوپ دفع می‌کنند.

اثر تیازید بر سیترات و سنگ کلیه کلسیمی

در درس استازولامید در مورد اثر اسیدوز متابولیک بر سیترات صحبت کردیم که به دلیل بازجذب بیشتر سیترات در توبول پروگزیمال، منجر به کاهش سیترات در ادرار (هایپوسیتراتوری) می‌شود.

در مصرف تیازید چه اتفاقی می‌افتد؟

تیازیدها، با مکانیزمی مشابه فوروزماید، باعث آلکالوز متابولیک می‌شوند. یعنی به خاطر هایپوولمی و متعاقباً فعال شدن سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون، منجر به افزایش بازجذب بی کربنات و افزایش دفع یون هیدروژن شده و آلکالوز متابولیک به وجود می‌آید.

هایپوکالمی و هایپوولمی باعث تحریک توبول پروگزیمال نیز می‌شوند و در نتیجه وضعیت آلکالوز متابولیک حفظ خواهد شد.

در هنگام هایپوکالمی، پتاسیم از سلول خارج شده و به جای آن یک بار مثبت (یون هیدروژن یا سدیم) به درون سلول می‌رود. در نتیجه در هنگام هایپوکالمی، اسیدوز داخل سلولی ایجاد می‌شود (hypokalemia-induced intracellular acidosis).

اسیدوز داخل سلولی منجر به بیان بیشتر آنزیم‌های مسیر آمونیوژنز (Ammoniagenesis) شده و در نتیجه آمونیوم بیشتری در توبول پروگزیمال تولید خواهد شد. این آمونیوم در نهایت پس از طی مسیر آمونیوم و آمونیاک، منجر به افزایش آمونیاک در توبول دیستال می‌شود.

آمونیاک در توبول دیستال به یون هیدروژن ترشح‌شده از سلول‌های بینابینی نوع A وصل شده و اسید را بافر می‌کند و فرصت را برای دفع بیشتر اسید فراهم می‌کند.

هم‌چنین، اسیدوز داخل سلولی، افزایش مصرف سیترات در میتوکندری را به همراه دارد و در نتیجه فرد هایپوسیتراتوری پیدا می‌کند. پس علت ایجاد هایپوسیتراتوری در مصرف استازولامید و تیازید، متفاوت است.

اگر بخواهیم از تیازیدها برای درمان هایپرکلسیوری و پیش‌گیری از سنگ کلیه استفاده کنیم، بهتر است که در کنارش، مکمل‌های پتاسیم (بهترین انتخاب: پتاسیم سیترات) نیز بدهیم که از هایپوسیتراتوری جلوگیری شود.

اثر تیازید بر اسید اوریک

گفته شد که تیازید برای اثر گذاشتن باید وارد لومن شود. انتقال تیازید به درون لومن توسط سیستم مستقر در توبول پروگزیمال که اسیدهای آلی را نیز به داخل لومن ترشح می‌کند، انجام می‌شود.

اسید اوریک هم توسط همین سیستم ترشح می‌شود. در نتیجه، تیازیدها با اسید اوریک برای استفاده از این سیستم رقابت می‌کند و می‌توانند باعث افزایش اسید اوریک پلاسما (Hyperuricemia) بشوند.

هم‌چنین هایپوولمی ایجادشده نیز منجر به تحریک توبول پروگزیمال شده و منجر به افزایش بازجذب اسید اوریک خواهد شد.

در نتیجه، تیازید از علل ثانویه نقرس یا تحریک حمله نقرس است.

انواع داروهای تیازیدی

تیازیدها در خط اول درمان فشار خون بالا قرار دارند. اثرات تیازید بر فشار خون، صرفاً برای دفع سدیم و آب نیست و حداکثر اثری که بر کاهش فشار خون دارند، در دوز پایین‌تری از حداکثر اثر دیورتیکی آن‌ها ظاهر می‌شود.

در طولانی‌مدت، تیازیدها ممکن است اثرات گشادکنندگی سرخرگ‌ها داشته باشند. این اثر که مستقل از اثرات دیورتیکی است، احتمالاً به واسطه‌ی نوعی کانال پتاسیمی خاص به نام BK است (+).

از داروهای این دسته می‌توان موارد زیر را نام برد:

• Hydrochlorothiazide
• Indapamide
• Metolazone
• Chlorthalidone: در ایران موجود نیست.
• Chlorothiazide (فرم تزریقی دارد): در ایران موجود نیست.

داروی اول، یعنی هیدروکلروتیازید، بسیار پرمصرف است. به شکل ترکیبی با داروهای دیگر نیز وجود دارد.

داروی اینداپاماید نیز در دهه‌ی گذشته وارد ایران شده و استفاده می‌شود (با دو نام تجاری ناتریلیکس و ناتاماید).

داروی متولازون نیز در ایران یافت می‌شود – هر چند در وضعیت این روزها، به سختی.

اثرات نامطلوب تیازید

اثر تیازید بر قند خون

تیازیدها متابولیسم گلوکز را مختل می‌کنند. دلیل این امر، کاهش ترشح انسولین از سلول‌های بتای پانکراس است.

علاوه بر اثر دیورتیکی، تیازیدها یک اثر ضعیفِ وابسته به دوز، بر ATP-sensitive K⁺ channel دارند (همان گیرنده‌ی سولفونیل اوره) و باعث هایپرپلاریزه شدن سلول بتا پانکراس می‌شود.

جالب است که سولفونیل اوره نیز، همانند دیورتیک‌های مدرن، هنگام کار با آنتی‌بیوتیک‌های سولفونامیدی کشف شدند. Marcel Janbon که یک شیمی‌دان بود، در مطالعاتش در سال ۱۹۴۲، متوجه شد که این ترکیب باعث ایجاد هایپوگلایسمی در حیوان‌ها می‌شود.

در غشای سلول‌های بتا، دو کانال کلسیمی و پتاسیمی (ATP-sensitive K⁺ channel و voltage-gated Ca²⁺ channel) قرار دارد. کانال پتاسیمی حساس به ATP هست و کانال کلسیمی حساس به ولتاژ.

کانال‌های پتاسیمی به شکل نرمال باز و کانال‌های کلسیمی بسته هستند. به خاطر غلظت بالای پتاسیم داخل سلولی، پتاسیم از این کانال‌ها به خارج سلول می‌رود.

هنگامی که گلوکوز وارد سلول بتا می‌شود، از متابولیسم آن ATP تولید خواهد شد. ATP تولیدی کانال‌های پتاسیمی حساس به ATP را خواهد بست.

در نتیجه پتاسیم در داخل سلول تجمع پیدا خواهد کرد و متعاقباً ولتاژ تغییر می‌کند – داخل سلول کمتر منفی خواهد بود.

این تغییر ولتاژ، کانال‌های کلسیمی را باز کرده و کلسیم به داخل سلول می‌آید. کلسیم وارد شده باعث می‌شود که وزیکول‌های حاوی انسولین و C-Peptide، با غشا ادغام شده و انسولین و سی پپتید ترشح بشوند.

داروهای سولفونیل اوره، به کانال‌های پتاسیمی متصل شده و آن‌ها را می‌بندند. در نتیجه منجر به ترشح انسولین می‌شوند.

برعکس، دارویی مثل دیازوکساید (Diazoxide) یکی از قوی‌ترین بازکننده‌های این کانال پتاسیمی است و در درمان قند خون پایین به علت تولید بیش از حد انسولین (انسولینوما) استفاده می‌شود.

تیازید با این کانال چه کار می‌کند؟

به نظر می‌رسد حداقل قسمتی از اثر اصلی بر این کانال، به خاطر ایجاد هایپوکالمی است؛ زیرا که دادن مکمل پتاسیمی به همراه تیازید و جلوگیری از هایپوکالمی منجر به اصلاح قند خون در بعضی از تحقیق‌ها شده است.

هایپوکالمی باعث افزایش شیب غلظت بین پتاسیم داخل و خارج سلول شده و پتاسیم بیشتری خارج می‌گردد. در نتیجه سلول هایپرپولاریزه‌تر (منفی‌تر) شده و سخت‌تر به ولتاژ مورد نظر برای باز شدن کانال‌های کلسیمی می‌رسد.

اثر تیازید بر لیپید

تیازیدها متابولیسم لیپیدها را نیز مختل کرده و باعث افزایش کلسترول می‌شوند. البته این اثر وابسته به دوز است و معمولاً در در دوزهای بالاتر هیدروکلروتیازید دیده می‌شود.

دوز ۱۲/۵ میلی‌گرم هیدروکلروتیازید معمولاً منجر به تغییر قابل توجهی در کلسترول خون نخواهد شد (+).

به همین خاطر هایپرلیپیدمی را نمی‌توان به این دوزهای پایین نسبت داد و دلیلی برای قطع دارو نیست.

واکنش حساسیتی به تیازید

تیازیدها همانند دیگر داروهای سولفونامیدی، واکنش‌های آلرژیک مختص خود را دارند. همه‌ی تیازیدها جزئی از داروهای سولفونامیدی هستند.

پیام درس | مقایسه فوروزماید و تیازید

---

ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است: