حفظ هایپراسمولاریته مدولا و نحوه عملکرد دیورتیک اسموتیک

در سفرمان متوجه شدیم که پس از آمدن به خشکی و عدم دسترسی همیشگی به آب، اهمیت اقتصاد آب پررنگ‌تر از همیشه شد – مخصوصاً هنگام دفع مواد زائد توسط کلیه که یکی از بزنگاه‌ها در مورد این منبع مهم است.

در روند تکامل، کلیه این قدرت را پیدا کرد که دفع آب و نمک را از هم مجزا کند. یعنی لزوماً وقتی حجم ادرار کم است، نمک آن کم نیست و بالعکس. این ویژگی کمک می‌کند که کلیه در مواقع نیاز، بتواند یک ادرار با حجم کم بسازد و آب را حفظ کند.

هم‌چنین این قدرت کلیدی را نیز کسب کرد که ماده‌ی اصلی دفعی بدن را که اوره است، با غلظت چند صد برابر پلاسما بتواند دفع کند. اوره در پلاسما حدود ۲ تا ۷ میلی‌مول در لیتر غلظت دارد و در ادرار می‌تواند به حدود ۶۰۰ میلی‌مول در لیتر برسد.

این دو ویژگی – (۱) دفع مجزای آب و نمک و ساخت ادرار با حجم کم (۲) دفع اوره با غلظت بالا – وابسته به وجود یک مدولای هایپراسمولار است.

هر چند در خون، اسمولاریته و اسمولالیته یکسان نیستند؛ اما در مدولا به علت عدم وجود پروتئین‌ها و چربی‌های موجود در خون و هم‌چنین عدم تغییر دما به میزان قابل توجه، می‌توانیم اسمولاریته و اسمولالیته را یکسان در نظر بگیریم. تمایل ما این است که همه‌جا اسمولالیته را به کار بگیریم. اما چون هایپراسمولاریته مدولا واژه‌ی آشناتری است، از آن نیز استفاده می‌کنیم.

ساخت ادرار غلیظ

نیمی از این هایپراسمولاریته توسط نمک‌ها و نیمی دیگر توسط اوره است. نمک‌ها توسط countercurrent multiplication به مدولا اضافه شده و اوره توسط گردش اوره در نفرون (urea recycling). این دو فرایند، مدولای هایپراسمولار را تولید می‌کنند (formation).

حفظ (maintenance) این مدولای هایپراسمولار، به کمک عروق آن ناحیه (که به آن‌ها vasa recta می‌گویند) و محل اولیه‌ی اثر هورمون ضد ادراری است.

نفوذپذیری نفرون به آب و محل اثر ADH

حفظ هایپراسمولاریته به کمک بازجذب عمده آب در کورتکس

منظور از محل اثر هورمون ضد ادراری این است که از انتهای توبول دیستال و قسمتی از لوله جمع کننده که در کورتکس کلیه است، ADH شروع به اثر می‌کند. فراموش نکنیم این مدولا است که قانون بدن را شکسته و هایپراسمولار می‌شود. اسمولاریته در مایع میان‌بافتی کورتکس همانند دیگر قسمت‌هاست.

حالا اگر ADH باشد و نفرون در این قسمت‌ها به آب نفوذپذیر شود، مایع داخل آن که اسمولاریته حدود ۸۰ تا ۱۰۰ دارد، با اطراف شروع به تبادل می‌کند و آب از دست می‌دهد.

برای درک این قسمت، یک سؤال کوتاه مطرح کنیم:

فرض کنیم که در حالت اول اسمولاریته بخواهد از ۱۰۰ به ۳۰۰ میلی‌اسمول در لیتر برسد و در حالت دوم از ۳۰۰ به ۱۲۰۰. در کدام حالت، آب بیشتری باید بازجذب شود؟

شاید در نگاه نخست بگوییم که معلوم است، وقتی از ۳۰۰ به ۱۲۰۰ می‌رسد.

اما این‌طور نیست. در رسیدن از ۱۰۰ به ۳۰۰، آب بیشتری باید بازجذب شود. با کمی محاسبه ساده می‌توانیم به آن برسیم.

اسمولالیته برابر با نسبت تعداد ذرات حل شده (n) در یک حجم مشخص (V) است. در بازجذب آب، حجم ما تغییر می‌کند (‘V)؛ اما تعداد ذرات همان می‌ماند (n).

n ÷ V = 100 mOsm/L → n = 100V

n ÷ V’ = 300 mOsm/L → 100V ÷ V’ = 300

V ÷ V’ = 3 → V’ = V/3

از محاسبه‌ی بالا معلوم می‌شود که برای تبدیل اسمولاریته از ۱۰۰ به ۳۰۰، حجم V به یک‌سوم میزان اولیه‌ی خود می‌رسد و عمده‌ی آب در همین قسمت کورتکس بازجذب می‌شود.

عروق کورتکس فراوان است و سریعاً این آب را به جریان خون برمی‌گردانند و اسمولاریته کورتکس تغییر چندانی نمی‌کند. اما همین اتفاق اگر در مدولا می‌افتاد، باعث رقیق شدن مدولا می‌شد. در مدولا فقط وازا رکتا را داریم و توانایی بردن سریع این همه آب را نداشت.

در این عکس که از کتاب گایتون گرفته شده است می‌بینید که در قسمت کورتیکال لوله جمع کننده، در حضور ADH حدود ۱۷ میلی‌لیتر آب بازجذب شده و در قسمت مدولاری آن حدود ۷ میلی‌لیتر. اگر ADH نباشد، تنها حدود ۵ میلی‌لیتر آب از قسمت داخلی مدولا بازجذب می‌شود. این قسمت، حتی در غیاب ADH، کمی به آب نفوذپذیر است.

حفظ هایپراسمولاریته به کمک وازا رکتا (عروق مستقیم)

در کلیه‌ی ما دو نوع نفرون وجود دارد که بر اساس محل گلومرول‌شان نام‌گذاری می‌شوند. عمده‌ی نفرون‌ها از نوع کورتیکال هستند. یعنی گلومرول در قسمت سطحی کورتکس قرار دارد. نفرون‌های کورتیکال دارای لوپ هنله کوتاهی بوده که چندان به مدولا نفوذ نمی‌کند. به دور توبول‌های این نوع نفرون، شبکه مویرگی دور توبولی (peritubular capillary network) وجود دارد.

نوع دیگر نفرون‌ها juxtamedullary (معنای مدولا که معلوم است و juxta یعنی قرار گرفتن کنار چیزی) نام دارد. محل گلومرول این نفرون‌ها در عمق کورتکس (نزدیک مرز کورتکس و مدولا) است و یک لوپ هنله بلند دارند که به عمق مدولا نفوذ می‌کند.

نفرون قشری و نفرون juxtamedullary

لوپ هنله‌ی نفرون‌های juxtamedullary است که دارای وازا رکتا است. عروق (وازا) مستقیم (رکتا)، شاخه‌هایی از سرخرگ وابران هستند که از محل اتصال کورتکس و مدولا شروع شده و به موازات لوپ هنله‌ی نفرون‌های juxtamedullary به شکل صاف به سمت عمق کلیه رفته و دوباره به شکل عمود به سمت کورتکس می‌آیند.

وازا (vasa) از vessel می‌آید و به معنای عروق است. recta نیز از rectus به معنای مستقیم (straight).

عروق مستقیم که به مدولا خون‌رسانی می‌کنند، ویژگی‌های خاصی دارند که به حفظ Countercurrent Multiplier System و هایپراسمولاریته مدولا کمک می‌کنند.

وازا رکتا یا عروق مستقیم (+)

میزان خون کم در عروق مستقیم

اولین ویژگی عروق مستقیم این است که جریان خون مدولا، تنها حدود ٪ ۵ از کل جریان خون کلیه است. این موضوع عجیب نیست؟ به محل ورود عروق در شکل زیر توجه کنید. سرخرگ کلیه از نزدیک مدولا وارد کلیه شده ولی کلیه را دور زده و دوباره از کورتکس به مدولا آمده و آخرین جا به مدولا خون می‌دهد.

نمی‌توانست همان اول به مدولا یک شاخه بفرستد؟

گردش خون در کلیه.

قطعاً می‌شد. اما این کم بودن جریان خون مدولا دلیل دارد. این جریان خون کم، برای تأمین نیازهای متابولیک سلول‌ها کافی است و در عین حال باعث می‌شود که یون‌های آورده‌شده به مایع میان‌بافتی مدولا، کمتر از دست بروند و داخل مدولا بمانند – اصطلاحاً شسته نشوند (wash out).

در مورد واژه‌ی کافی اشتباه نکنیم. غلظت اکسیژن در مدولای کلیه نسبت به دیگر قسمت‌ها بسیار پایین است. به شکل زیر نگاه کنید. تنها در فاصله‌ی یک و نیم سانتی‌متری از سطح کورتکس کلیه، فشار اکسیژن بسیار کم می‌شود.

فشار اکسیژن بافتی در کورتکس و مدولای داخلی و خارجی (+).

پس این قسمت کلیه، نمی‌تواند فعالیت وابسته به اکسیژن زیادی داشته باشد. شگفت‌انگیزی مدولای کلیه همین است. قسمت فعال و نیازمند ATP در ایجاد هایپراسمولاریته مدولا، پمپ سدیم پتاسیم در قسمت ضخیم بالارونده هنله است و باقیِ هایپراسمولاریته مدولا به شکل غیرفعال ساخته می‌شود. پس توانسته با این اکسیژن کم کنار بیاید.

آیا این میزان اکسیژن کم در مدولا کافی است؟ دقت کنیم که علت اصلی این اکسیژن زیاد در خون، این نیست که بافت‌ها به این میزان نیاز دارند؛ بلکه این غلظت بالا برای ایجاد گرادیان بین مویرگ و میتوکندری بافت‌ها نیاز است. 

آزمایش‌هایی در شرایط خارج بدن (in vitro) نشان داده که میتوکندری‌های سلول‌های کبد می‌توانند با فشار اکسیژن ۲ میلی‌متر جیوه در بافت کار خود را انجام بدهند. پس در شرایط عادی، همان اکسیژن کم در مدولای کلیه که وابستگی چندانی نیز به میتوکندری ندارد، کافی است.

البته این اکسیژن کم در بعضی از بیماری‌ها مشکل‌ساز شده که سردسته‌ی آن‌ها، کم‌خونی داسی شکل (سیکل سل) است. فشار اکسیژن پایین در مدولا منجر به داسی شدن گلبول‌های قرمز و بسته شدن عروق و آسیب به مدولا می‌شود. به همین خاطر است که افراد مبتلا به آنمی داسی شکل، توانایی تغلیظ ادرار از دست می‌دهند.

جریان مخالف مبادله‌گر در عروق مستقیم

در وازا رکتا، حالتی به نام جریان مخالف مبادله‌گر (countercurrent exchange) وجود دارد. وازا رکتا، همانند دیگر مویرگ‌های بدن، اجازه خروج پروتئین‌های بزرگ و سلول‌ها را نمی‌دهد؛ اما به دیگر مواد حل‌شده در خون، نفوذپذیر است.

همان‌طور که خون در داخل عروق مستقیم به سمت پاپیلای کلیه پیش می‌رود، به خاطر ورود یون‌ها و اوره از مایع میان‌بافتی و هم‌چنین خروج آب از آن به طرف مدولای هایپراسمولار، غلیظ و غلیظ‌تر می‌شود.

زمانی که خون به عمق وازا رکتا (نزدیک پاپیلای کلیه) می‌رسد، غلظتی حدود ۱۲۰۰ میلی‌اسمول در لیتر پیدا می‌کند (همانند مایع میان‌بافتی مدولا). همان‌طور که خون از سمت پایپلا به سمت کورتکس برمی‌گردد، به دلیل بازگشت دوباره‌ی یون‌ها و اوره از داخل عروق به مدولا و ورود آب به عروق، از غلظت آن کاسته می‌شود.

این فرایندِ countercurrent exchange به دلیل شکل وازا رکتا است (به شکل U هستند). اگر مثل عمده‌ی عروق بدن از سمت کورتکس وارد شده و در عمق مدولا، یعنی از پاپیلا، خارج می‌شد، یون‌ها را با خود می‌برد و مدولا شسته می‌شد. اما دوباره به کورتکس برگشته و از کورتکس خارج می‌شود. در نتیجه فرایند شسته‌شدن اتفاق نمی‌افتد.

دقت کنیم که اسمولالیته خون خروجی از وازا رکتا کمی بیشتر از ورودی است. با همان اسمولالیته ۲۸۵ میلی‌اسمول در کیلوگرم وارد شده و با حدود ۳۲۵ خارج می‌شود. چرا این‌طور است؟

عملکرد هنله را به یاد بیاوریم؛ هنله نمک بیشتری نسبت به آب بازجذب می‌کرد. این نمک اضافی باید خارج شود. به همین خاطر است که خروجی وازا رکتا، غلیظ‌تر از ورودی است.

چگونه این کار را انجام می‌دهد؟ اسمولالیته خون رسیده به نزدیکی کورتکس حدود ۳۲۵ میلی‌اسمول در کیلوگرم است. این خون قبل از این‌که با مایع میان‌بافتی مرز کورتکس و مدولا که اسمولالیته ۳۰۰ دارد تبادل کند، خارج خواهد شد (lag in equilibration).

به همین خاطر است که خون خروجی، غلیظ‌تر است و این موادی که دائماً اضافه شده را با خود می‌برد. فراموش نکنیم که بالاخره هنله مسئول بازجذب حدود ۳۰ تا ۳۵ درصد سدیم و کلراید و عمده‌ی منیزیم و برخی یون‌های دیگر است و باید این یون‌ها به جریان خون برگردند. این تفاوت ۴۰ میلی‌اسمول در کیلوگرمی (۲۸۵ تا ۳۲۵)، همین یون‌ها هستند.

حالا واضح است که اگر تنها کمی جریان خون مدولا بیشتر شود و در نتیجه دائماً این خون هایپراسمولال خارج شود، مدولا شسته خواهد شد.

اکنون پس از این توضیحات می‌توانیم آن پیام مهم را بگوییم:

وازا رکتا علت به وجود آمدن مدولای هایپراسمولار نیست؛ اما از شسته‌شدن آن جلوگیری می‌کند. هنگامی که جریان خون در این ناحیه زیاد بشود، دائما خون با اسمولالیته بالا خارج شده و یون‌ها شسته می‌شوند.

در نتیجه، توانایی کلیه برای ایجاد یک ادرار غلیظ از بین می‌رود. به عبارت دیگر، توانایی وازا رکتا برای حفظ هایپراسمولاریته مدولا، وابسته به میزان جریان است (flow dependent).

مکانیسم اثر دیورتیک اسموتیک

ایجاد اختلال در مدولای هایپراسمولار، از مکانیسم‌های دیورز ایجادشده توسط دیورتیک‌های اسموتیک مثل مانتیول است.

آن‌ها با افزایش حجم عروقی سبب سرکوب سیستم سمپتایک و سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون می‌شوند.

با کاهش آنژیوتانسین ۲، سرخرگ وابران گشاد شده و افزایش خون ورودی به شبکه مویرگی دور توبولی در کورتکس و وازا رکتا در مدولا خواهند شد. در نتیجه باعث شسته‌شدن یون‌ها در مدولا می‌شوند.

علاوه بر این، این دسته داروها در توبول پروگزیمال هم اثر می‌کنند. از آن‌جایی که این مولکول‌ها نمی‌توانند بازجذب بشوند، باعث افزایش اسمولاریته در توبول پروگزیمال خواهند شد و در نتیجه از بازجذب آب جلوگیری می‌کنند.

افزایش جریان ادرار سبب شسته‌شدن و حرکتِ روبه‌جلوی یون‌ها شده و فرصت بازجذب از یون‌ها را می‌گیرد و بازجذب آن‌ها کاهش پیدا می‌کند.

در نوشته‌ی بعدی بیشتر به این دیورتیک‌ها، انواع‌شان و عوارض‌شان، خواهیم پرداخت.

دیورتیک اسموتیک

پیام درس

هایپراسمولار بودن مدولا توسط countercurrent multiplication و گردش اوره در کلیه ساخته شده و توسط وازا رکتا و محل اولیه‌ی اثر ADH که در نفرون دیستال در کورتکس است، حفظ می‌شود.

اثر ADH در کورتکس باعث شده که حدود دو‌-سوم آب در کورتکس که عروق فراوان دارد، بازجذب شود و میزان کمی از بازجذب آب در مدولا اتفاق افتد. در نتیجه هایپراسمولاریتی در مدولا رقیق نخواهد شد.

وازا رکتا نیز به خاطر شکل خاصی که دارد، از شسته‌شدن مدولا جلوگیری می‌کند. خون خروجی از وازا رکتا حدود ۴۰ میلی‌اسمول در کیلوگرم، غلیظ‌تر از خون ورودی است. اختلاف ۴۰ تایی به این علت است که هنله، نمک بیشتری نسبت به آب بازجذب می‌کند.

حالا اگر جریان خون وازا رکتا زیاد باشد و دائماً خون هایپراسمولال را خارج کند، مدولا شسته می‌شود. اما جریان در حالت طبیعی، از این شسته‌شدن جلوگیری می‌کند. پس عملکرد وازا رکتا وابسته به جریان خون است.

مثلاً در هنگام مصرف دیورتیک اسموتیک که جریان خون مدولا زیاد می‌شود، مدولا شسته خواهد شد. هم‌چنین دیورتیک اسموتیک، از بازجذب آب در توبول پروگزیمال نیز جلوگیری می‌کند.

تمرین درس

به نظرتان چه عوامل دیگری می‌تواند جریان خون وازا رکتا را کم یا زیاد کند؟


ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است:

پیمایش به بالا