منظور از GFR چیست و چطور بر اساس GFR دوز دارو را محاسبه کنیم؟

چندین بار به بهانه‌های مختلف در مدرسه پزشکی، به هومر اسمیت (Homer Smith) و کارهای بزرگی که کرده، اشاره کرده‌ایم. این نوشته نیز، در مورد نتایج حاصل از یکی از کارهای اوست که بدون اغراق، برای هر کسی که دارو تجویز می‌کند، دانستن کلیاتش ضروری است.

در این نوشته به اهمیت عملکرد کلیه در تجویز دارو می‌پردازیم و این که چطور عملکرد کلیه را برای تجویز دارو، محاسبه کنیم. از آن‌جایی که تعداد قابل توجهی از داروها از کلیه دفع می‌شوند، توجه به عملکرد کلیه برای تجویز یک دارو ضروری است. 

کلیه چند کار انجام می‌دهد و در این‌جا، با قبول ساده‌سازی بیش از حد، میزان فیلتراسیون گلومرولی (Glomerular Filtration Rate or GFR) را به عنوان یک نشانه برای عملکرد کلی این عضو بدن در نظر می‌گیریم.

منظور از GFR و کلیرانس چیست؟

فرض کنید یک الک وجود دارد. حالا در گلومرول، پلاسما از این الک رد شده و مایعی تولید می‌شود که به آن ultrafiltrate می‌گویند. در فارسی، ultrafiltrate را فراتصفیه یا فراپالایش ترجمه می‌کنند. هر چند به نظرمان به اندازه‌ی کافی ملموس نیست.

وقتی از ultrafiltration صحبت می‌کنیم، یعنی یک غشای نیمه‌تراوا داریم که در یک طرف آن نیرویی وجود دارد و محلول از این غشا رد شده و برخی از مواد فیلتر می‌شوند و برخی نه. این نیرو در کلیه توسط فشار هیدرواستاتیک داخل گلومرول (intraglomerular pressure) تأمین می‌شود.

ما می‌خواهیم بدانیم که مقدار این مایع در یک زمان مشخص چقدر می‌شود؟ به این عدد Glomerular Filtration Rate (به اختصار GFR) می‌گویند.

نمی‌شود GFR را به شکل مستقیم در انسان اندازه‌گیری کرد. پس هر عددی که می‌بینیم True GFR یا GFR واقعی نیست. در نتیجه باید سراغ surrogate markers یا همان نشانه‌های جایگزین برویم.

ایده‌آل این بود که ماده‌ای داشته باشیم که فقط از کلیه دفع شود (از پوست، سیستم گوارش و ریه دفع نشود) و به پروتئین‌ها وصل نشود که هر چه از آن در پلاسما وجود دارد، فیلتر بشود.

هم‌چنین در توبول‌های کلیه نیز، بازجذب و ترشح نداشته باشد و تنها راه ورود آن به توبول‌ها از طریق ultrafiltration باشد و تنها راه خروج آن از توبول‌ها ورود به ادرار باشد – یعنی از توبول بازجذب نشده و به توبول ترشح نیز نشود.

اگر چنین ماده‌ای داشته باشیم، میزان ورودش به کلیه در واحد زمان، برابر با میزان پاک شدن پلاسما از این ماده در واحد زمان است. اولی همان GFR است و به دومی clearance rate می‌گویند. clearance یعنی این‌که در واحد زمان، چه مقداری از پلاسما، از این ماده پاک می‌شود.

مثلاً فرض کنید غلظت ماده n در پلاسما برابر با یک میلی‌گرم در دسی‌لیتر بوده و می‌گوییم کلیرانس ماده n برابر با صد میلی‌لیتر در دقیقه است. یعنی در هر دقیقه، صد میلی‌لیتر پلاسما از ماده n پاک می‌شود.

از آن‌جایی که غلظت n یک میلی‌گرم در دسی‌لیتر است، پس ۱۰۰ میلی‌لیتر پلاسما یک میلی‌گرم ماده n دارد. پس هر دقیقه، یک میلی‌گرم از ماده n از بدن پاک می‌شود.

پس اگر ماده‌ای تنها راه خروجش از بدن کلیه باشد و در کلیه نیز، صرفاً فیلتر شده و بازجذب و ترشح نداشته باشد، میزان پاک‌شدن آن از پلاسما (clearance rate) برابر با GFR است.

کلیرانس اینولین

سال ۱۹۳۵ دکتر هومر اسمیت، اینولین (Inulin) را به عنوان چنین ماده‌ای معرفی کرد (اینولین را با انسولین اشتباه نگیرید).

پس از تزریق، clearance را برای اینولین حساب می‌کردند. از آن‌جایی که اینولین خواص بالا را دارد، هر چه از اینولین فیلتر شود، دیگر برنمی‌گردد و در عضو دیگری نیز نمی‌رود.

در نتیجه می‌شود به عنوان مارکر جایگزین برای GFR، از کلیرانس اینولین استفاده کرد. هنوز هم Gold standard برای GFR، محاسبه‌ی کلیرانس اینولین است. به این روش measured GFR یا mGFR می‌گویند.

با داشتن غلظت اینولین پلاسما (P_inulin) و ادرار (U_inulin) و هم‌چنین حجم تولیدی ادرار در دقیقه، می‌توانیم کلیرانس اینولین را که معادل GFR است، به شکل زیر محاسبه کنیم:

GFR (mL/min) × P_inulin = Urine Volume (mL/min) × U_inulin

انجام mGFR سخت و زمان‌بر بوده و نیاز به تزریق نیز دارد.

نمی‌شود به جای آن از یک ماده‌ای که در خود پلاسما به شکل اندوژن وجود دارد استفاده کرد؟

کلیرانس کراتینین

کراتینین (Creatinine) چنین ماده‌ای هست. ایده‌آل نیست. اما اندازه‌گیری کراتینین ارزان، راحت و در دسترس هست. به همین خاطر از کلیرانس کراتینین به جای کلیرانس اینولین در بالین استفاده می‌کنیم.

پس به جای اینولین، در نظر می‌گیریم که کلیرانس کراتینین برابر با GFR است.

اما این مسئله ایراد دارد.

کراتینین حاصل فرایندهای متابولیسمی در ماهیچه اسکلتی است. از آن‌جایی که انتظار نداریم حجم ماهیچه‌ی فرد – به جز شرایط خاصی مثل قطع اندام – تغییر ناگهانی داشته باشد، میزان ورود کراتینین از ماهیچه به پلاسما در روز، تقریباً ثابت است. دیده شده که در افراد سالم، تغییر میزان ورودی کراتینین به پلاسما، کمتر از ده درصد در روز است.

کراتینین مثل اینولین آزادانه فیلتر می‌شود و از محل دیگری نیز دفع نمی‌شود. اما بر خلاف اینولین، مقداری ترشح توبولی نیز دارد و در توبول پروگزیمال، ترشح نیز می‌شود.

GFR (mL/min) × P_Cr = Urine Volume (mL/min) × U_Cr

به خاطر این ترشح، میزان کراتینین دفعی، حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد بیشتر از میزان کراتینین فیلتر شده است.

در نتیجه اگر کلیرانس کراتینین را حساب بکنیم، GFR بیش از حد تخمین زده می‌شود و کلیرانس کراتینین، حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد، بیشتر از کلیرانس اینولین خواهد بود.

از بخت خوش، یک خطای آزمایشگاهی با اندازه‌ی تقریباً مشابه در اندازه‌گیری کراتینین پلاسما وجود دارد که این تخمین بیش از حد را خنثی می‌کند.

خطایی وجود دارد که کراتینین پلاسما را کمی بالاتر از حالت عادی می‌خواند. علت آن وجود مواد کروموژن (chromogens) است. این موارد در ادرار وجود ندارند.

پس کراتینین ادرار به خاطر ترشح حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد بالاتر از GFR است و کراتینین پلاسما به خاطر مواد کروموژن حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد بیشتر تخمین زده می‌شود. این دو خطا همدیگر را خنثی می‌کنند.

برای همین به این حالت estimated GFR یا eGFR می‌گویند.

کراتینین پلاسما و GFR

حتماً دقت کرده‌اید که ما معمولاً کلیرانس کراتینین را محاسبه نمی‌کنیم. زیرا یک پیش‌فرض دیگر را نیز در نظر می‌گیریم.

در یک فرد در شرایط پایدار، تولید کراتینین و دفع کراتینین با هم برابر است.

از آن‌جایی که تولید کراتینین تقریباً ثابت است، می‌توانیم این توضیحات را با معادله زیر نشان دهیم:

Creatinine excretion = Creatinine production

میزان کراتینین دفعی را نیز تقریباً همان کراتینین فیلتر شده در نظر می‌گیریم (GFR × Plasma Cr).

GFR (mL/min) × P_Cr = Constant

از آن‌جایی که حاصل ضرب GFR و غلظت کراتینین پلاسما یک عدد ثابت است، افزایش کراتینین پلاسما به معنای کاهش GFR است.

پس با این‌که در بالین به فراوانی کلمه‌ی GFR را به کار می‌بریم، دقت داشته باشیم که منظورمان eGFR است.

اندازه‌ی بدن و GFR

از آن‌جایی که در افراد با هیکل‌های متفاوت اندازه‌ی کلیه فرق دارد، GFR نیز متفاوت می‌شود. اگر به عدد GFR دقت کنیم، واحد آن را به صورت mL/min/1.73 m² می‌بینیم. یعنی این عدد GFR بر اساس ۱/۷۳ متر مربع از سطح بدن است. اما همه‌ی انسان‌ها که ۱/۷۳ متر مربع مساحت ندارند.

چرا واحد این است؟ به شکل مرسوم، GFR را بر اساس مساحت بدن (Body Surface Area) یکسان‌سازی می‌کنند که بتوان افراد با هیکل‌های متفاوت را مقایسه کرد. به این کار یکسان‌سازی، اندکس کردن می‌گویند. در این‌جا GFR را بر اساس مساحت بدن اندکس کرده‌ایم.

تعریف بیماری مزمن کلیوی (Chronic Kidney Disease or CKD) بر اساس همین نوع از GFR است که به آن BSA-Indexed eGFR می‌گویند.

فرض کنیم عدد کراتینین سرم را در اختیار داریم که از آزمایشگاه معتبری هم هست. چطور BSA-Indexed eGFR را حساب بکنیم؟ روش پیشنهادی فعلی، استفاده از فرمول CKD-EPI است.

در حال حاضر، CKD-EPI بهترین فرمولی است که برای تخمین GFR در اختیار داریم.

پیشنهاد مدرسه پزشکی این است که از سایت National Kidney Foundation برای این محاسبه استفاده کنید.

محاسبه دوز دارو بر اساس GFR

آیا همه‌جا این یکسان‌سازی کاربرد دارد؟ در استفاده از داروها، استفاده از BSA-Indexed eGFR ما را به خطا می‌اندازد.

در تجویز یک دارو، GFR خود آن فرد برای ما مهم است. قرار نیست او را با دیگران مقایسه کنیم. پس به Non-Indexed eGFR نیاز داریم.

می‌توانیم در فرمول، بر اساس وزن و قد فرد، مساحت بدن او را حساب کرده تا بتوانیم به Non-Indexed eGFR برسیم.

علت پیشنهاد سایت Kidney Foundation همین است که بر خلاف خیلی از سایت‌های دیگر Non-Indexed GFR را نیز حساب می‌کند. کافی است گزینه Adjust for body surface area را انتخاب کنید.

اگر یک زمان نیز فراموش کردید، گزینه Not Sure را انتخاب کنید. خودش همین صحبت‌ها را به شما یادآوری می‌کند. فقط یادمان باشد که از این روش در افراد با morbid obesity استفاده نکنیم که GFR ما دچار خطای بسیاری خواهد شد.

پیام درس

تمرین درس

آخرین دارویی را که تجویز کرده و نیاز به تنظیم دوز بر اساس عملکرد کلیه دارد، انتخاب کنید. فرض کنید کراتینین یک خانم، ۱/۵ میلی‌گرم در دسی‌لیتر است. ایشان ۴۹ سال داشته، ۱۶۹ سانتی‌متر و ۹۵ کیلوگرم است. برای آن داروی خاص، بر اساس داده‌های فوق و کمک‌گرفتن از آپتودیت یا مداسکیپ، دوز دارو را برای آن بیماری محاسبه کنید.

---

ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است: