در بحث اقتصاد آب، چندین مهره‌ی کلیدی وجود دارد. مثل پوست، حس تشنگی، اوره و جریان مخالف تشدید شونده (countercurrent multiplication).
پوست بسیار مهم است؛ اهمیتش را در هنگام سوختگی به خوبی درک می‌کنیم که میزان زیادی آب از دست می‌رود.
حس تشنگی و مکانیسم‌های پیچیده‌ی ارضای تشنگی و تشنه شدن اهمیت دارند.
و کلیه نیز همینطور. کلیه‌ای که قوانین عمومی را زیر پا گذاشته تا بتواند آب را حفظ کند. مدولای کلیه، دو تفاوت مهم در قانون‌های اساسی با دیگر قسمت‌های بدن دارد.
اولی اسمولاریته است و دیگری، غلظت اوره.
اسمولاریته در مدولا تا ۱۲۰۰ میلی‌اسمول در لیتر می‌رسد. در ساخت این هایپراسمولاریته (formation)، نیمی از ذرات اسمولی از نمک‌ها می‌آید و نیمی دیگر، به خاطر اوره. این نمک را برای ساده‌تر شدن در نظر می‌گیریم که فقط سدیم کلراید است.
نمک با مکانیسم جریان مخالف تشدیدشونده (countercurrent multiplication) اضافه می‌شود و اوره با بازچرخانی اوره (urea recycling).
در مورد اولی که مفصلاً گفته‌ایم و اکنون نوبت اوره است. این قسمت با بازچرخانی اوره حاصل می‌شود.
در بدن یک چرخه اوره (urea cycle) داریم و یک بازچرخانی اوره (urea recycling). چرخه اوره عمدتاً در کبد اتفاق می‌افتد و کمک می‌کند که آمونیاک سمی به یک ماده‌ی بسیار کمتر سمی، یعنی اوره، تبدیل شود.
بازچرخانی اوره در کلیه اتفاق می‌افتد. در بازچرخانی، اوره در مدولا تجمع پیدا کرده و کمک می‌کند که اوره با غلظت‌های بسیار بیشتر از پلاسما، در ادرار دفع شود. نقش‌های دیگر نیز دارد که در ادامه اشاره خواهد شد.
کمک گرفتن از اوره برای دفع اوره
اوره یکی از مواد دفعی مهم است که از متابولیسم پروتئین‌ها به وجود می‌آید. غلظت اوره در پلاسما حدود ۲ تا ۷ میلی‌مول در لیتر (۵ تا ۲۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر) است.
میزان تولید اوره در روز، بستگی به رژیم غذایی فرد دارد. هر چقدر محتویات پروتئینی آن بالاتر باشد، اوره بیشتری تولید می‌شود. به طور معمول حدود ۴۰۰ میلی‌مول در روز با یک رژیم غذایی غربی، اوره به وجود می‌آید که تقریباً برابر با ۲۵ گرم اوره است.
آن را با کراتینین مقایسه کنید: یک مرد ۷۰ کیلوگرمی، حدود ۱/۵ تا ۲ گرم در روز کراتینین تولید می‌کند. می‌بینیم که میزان اوره تولیدی در روز حداقل ۱۰ برابر کراتینین تولیدی در روز است. باید یک ساز و کار حسابی برای دفع آن وجود داشته باشد.
اگر قرار بود این اوره با غلظتی مشابه غلظت پلاسمایی خود دفع شود، به میزان بسیار زیادی آب نیاز داشت. راه جایگزین این است که غلظت اوره دفعی بالا باشد.
در این‌جا از خود اوره برای دفع اوره استفاده می‌کنیم. یعنی به کمک خود اوره، غلظت را در ادرار به حدود ۶۰۰ میلی‌مول در لیتر می‌رسانیم. از آن‌جایی که اوره می‌تواند نسبتاً به راحتی جابه‌جا شود، باید اطراف آن قسمتی که می‌خواهیم اوره را با این غلظت دفع کنیم، اوره با چنین غلظتی موجود باشد که بازجذب اوره اتفاق نیفتد.
از اوره برای دفع اوره استفاده کردن، یعنی این. یعنی یک محیطی بسازیم با غلظت اوره بسیار بالا که کمک کند اوره را با غلظت بالا دفع کنیم.
تمام این بحث، مربوط به اقتصاد آب است. قرار نیست از آب برای دفع ماده‌ی زائد استفاده کنیم – مگر این‌که آب اضافی داشته باشیم.
از کجا متوجه می‌شویم که آب اضافی داریم یا نه؟ از میزان هورمون ضد ادراری.
اگر ADH بالا باشد، بدن می‌گوید که بحث اقتصاد آب جدی‌تر است و اوره را با حداکثر غلظت دفع می‌کند. اگر ADH پایین باشد، برای دفع اوره چندان سخت نمی‌گیرد و آن را با غلظت کمتری دفع می‌کند.
چگونگی‌اش را در ادامه بررسی می‌کنیم.
اما قبل از ورود به ادامه‌ی بحث، موضوعی وجود دارد که به خاطر اهمیت فراوانش باید بر آن تأکید کنیم.
اوره یک واسطه است. واسطه‌ای برای دفع آمونیاک. آمونیاکی که بسیار سمی بوده و خطرات فراوانی دارد. تمام این تلاش و صرف انرژی، در اصل برای دفع آمونیاک به شکل کمتر سمی است؛ وگرنه خود اوره خطر چندانی ایجاد نمی‌کند.
تقریباً پنجاه سال پیش (سال ۱۹۷۲)، آزمایش عجیبی انجام شد (+). به محلول دیالیز تعدادی بیمار دیالیزی، اوره اضافه کردند که اثراتش را ببینند.
تا زمانی که غلظت اوره به ۳۰۰ میلی‌گرم در دسی لیتر نرسیده بود، آن افراد علامت برجسته‌ای نداشتند و پس از آن تهوع پیدا کردند.
البته باید در نظر بگیریم که این افراد مشکل کلیوی از قبل داشته و سطح اوره آن‌ها نسبت به افراد دیگر، بالاتر است و احتمالاً کمی عادت دارند.
البته آزمایش در این‌جا قطع نشد. اضافه کردن اوره تا سطح ۴۰۰ میلی‌گرم در دسی‌لیتر ادامه یافت که بیش از صد برابر میزان طبیعی است. این عدد منجر به بی‌حالی و ناخوشی شد و دیگر در این نقطه بود که آزمایش متوقف شد.
در نارسایی کلیه، تجمع همه‌ی سموم و علامت‌دار شدنِ فرد به خاطر آن را، با نام عمومی اورمی (uremia) می‌شناسیم. اما یادمان باشد این فقط اوره نیست که مسئول است. اتفاقاً اوره شاید کمتر از بقیه دخیل باشد.
سرنوشت اوره در نفرون
اوره در توبول پروگزیمال
اوره مولکول کوچکی است که در خون به پروتئین‌ها متصل نیست. پس به راحتی فیلتر شده و به داخل توبول پروگزیمال می‌آید.
اوره محلول در چربی بوده و می‌تواند از غشای بسیاری از سلول‌ها عبور کند. هم‌چنین بسیاری از سلول‌ها، انتقال‌دهنده اوره (urea transporter) نیز دارند.
در توبول پروگزیمال، آب و سدیم بازجذب می‌شوند و این منجر به افزایش غلظت اوره در لومن خواهد شد. در نتیجه اوره به شکل غیرفعال بازجذب می‌شود. حدود نیمی از اوره، در توبول پروگزیمال بازجذب می‌شود.
از آن‌جایی که در توبول پروگزیمال، آب بیشتری نسبت به اوره بازجذب می‌شود، در انتهای آن، غلظت اوره بالاتر می‌رود. یک علت دیگر برای بالا رفتن اوره در لومن، ترشح اوره در قسمت انتهایی توبول پروگزیمال است.
اگر هایپوولمی داشته باشیم، به خاطر افزایش آنژیوتانسین ۲، توبول پروگزیمال تحریک می‌شود.
در نتیجه بازجذب سدیم و آب در توبول پروگزیمال بیشتر از قبل می‌شود. پس اوره در توبول پروگزیمال غلیظ‌تر خواهد شد و اوره بیشتری بازجذب می‌شود.
به همین علت در هنگام کم‌آبی و هایپوولمی، غلظت اوره بالا می‌رود و در خون زیاد می‌شود. چون میزان مواد نیتروژنی خون زیاد شده، به آن azotemia می‌گوییم. دقیق‌تر، به آن ازتمی* (ازوتمی) پره رنال (prerenal azotemia) می‌گوییم؛ زیرا که این ازتمی تقصیر کلیه نیست و مشکل از جایی دیگر است و کلیه صرفاً بازجذب اوره را زیاد کرده؛ نه این‌که نتواند اوره را دفع کند.
*ازت نام دیگر نیتروژن است و اوره هم در دل خود، نیتروژن دارد.
نام ازت را برای گاز نیتروژن، آنتوان لاوازیه (Antoine Lavoisier)، چند سالی قبل از بریده شدن سرش توسط گیوتین، پیشنهاد کرد. azote از a + zote در یونانی می‌آید و به معنای فقدان زندگی (not-living) و غیر زنده است؛ زیرا گاز ازت، یک گاز خفه‌کننده (asphyxiant gas) است.
گاز ازت سمی نیست. به این خاطر خفه می‌کند که غلظت اکسیژن را در آن مخلوطی که تنفس شده، کاهش می‌دهد و اکسیژنی نخواهد بود که به سلول برسد. هلیوم و آرگون و نیتروژن، از گازهای خفه‌کننده هستند.
اوره در قسمت نازک هنله
رابطه هنله و اوره کمی پیچیده‌تر است. هنله نزولی به اوره نفوذپذیری کمی دارد. هنله بالارونده در قسمت نازک خود به اوره نفوذپذیرتر می‌شود. اما هنله بالارونده از شروع قسمت ضخیم، به اوره تقریباً نفوذناپذیر خواهد شد.
در پستانداران دو نوع انتقال‌دهنده اوره وجود دارد:
- Urea Transporter A
- Urea Transporter B
نوع A عمدتاً در کلیه وجود دارد. نوع B در عروق (مثل وازا رکتا و سد خونی – مغزی)، گلبول قرمز، روده و دیگر عضوها وجود دارد.
هیچ کدام از این انتقال‌دهنده‌ها ATP مصرف نمی‌کنند؛ بلکه بر اساس شیب غلظت اوره عمل می‌کنند.
نوع A چندین زیرمجموعه دارد که سه عدد از مهم‌ترها عبارت هستند از:
- UT-A1 و UT-A3 در قسمت داخلی لوله جمع‌کننده در مدولا قرار دارد. فعالیت این دو، اوره را از لومن به مایع میان‌بافتی مدولا می‌آورد.
- UT-A2 در قسمت نازک هنله قرار دارد.
از ابتدای هنله که به سمت عمق کلیه پیش می‌رویم، غلظت اوره در هنله پایین رونده بیشتر و بیشتر می‌شود. دلیل اول این است که هنله پایین رونده به آب نفوذپذیر بوده و آب بازجذب می‌شود. در نتیجه غلظت اوره در آن بالا می‌رود.
علاوه بر بازجذب آب، این قسمت از نفرون انتقال‌دهنده اوره (urea transporter A2 or UT-A2) هم دارد و اوره را از مایع میان‌بافتی مدولا که غلظت بالاتری از اوره دارد، به داخل هنله منتقل می‌کند. این انتقال‌دهنده در سراسر قسمت‌های نازک هنله وجود دارد.
وقتی به هنله بالارونده می‌رسیم، برعکس می‌شود. اوره که اکنون در لومن غلیظ شده، می‌تواند از قسمت نازک هنله بالارونده به بیرون آمده و دوباره به مدولا بر می‌گردد. اما عمدتاً به خاطر غلظت بالای اوره در مدولا، ورودی اوره به لومن بیشتر از خروجی آن است.
چرا اوره در مدولا غلظت بالایی دارد؟ در عمق مدولا، در جایی که اوره از لوله جمع کننده می‌تواند بازجذب شود، میزان زیادی اوره وجود دارد. آن‌قدر زیاد که غلظت آن از داخل لومن در هنله بالارونده نیز بیشتر می‌شود و حتی چند برابر آن می‌شود و برآیند به سمت حرکت به داخل لومن است. علتش را کمی جلوتر توضیح می‌دهیم.
بنابراین، اوره با غلظت بیشتر از مدولا وارد هنله شده و در قسمت‌های نازک هنله – چه پایین رونده و چه بالارونده – غلیظ‌تر می‌شود. این اوره‌ای که با غلظت بالا در مدولا وجود دارد، به داخل وازا رکتا نیز می‌رود (توسط UT-B).
با این فرایندها، غلظت اوره در لومن تاکنون حدود ۵۰ برابر پلاسما شده است.
اولین قسمت از بازچرخانی اوره همین است.
اوره‌ای که از قسمت انتهایی نفرون بازجذب شده، توسط UT-A2 به داخل قسمت نازک هنله – چه نزولی و چه صعودی – منتقل می‌شود. این اوره به کمک UT-B به داخل وازا رکتا نیز رفته و همینطور که وازا رکتا از عمق به سمت کورتکس می‌آید، از وازا رکتا خارج خواهد شد.
علت خارج شدن از وازا رکتا، کم بودن غلظت اوره در قسمت‌های سطحی‌تر است. این اوره‌ای که از وازا رکتا خارج شده، توسط UT-A2 به داخل قسمت نزولی هنله، هدایت خواهد شد یا این که توسط بازوی نزولی وازا رکتا دوباره به قسمت‌های عمقی برده می‌شود.
این بازچرخانی بین هنله و وازا رکتا و دو بازوی وازا رکتا با هم کمک می‌کند که اوره توسط وازا رکتا از مدولای کلیه شسته نشده و به بیرون از کلیه برده نشود.
اوره در قسمت ضخیم هنله، نفرون دیستال و لوله جمع کننده
از ابتدای قسمت ضخیم هنله تا قسمت داخلی لوله جمع کننده در مدولا (inner medullary collecting tubule)، نفرون به اوره تقریباً نفوذناپذیر است و غلظت اوره، اگر که آب بازجذب نشود، تغییر چندانی نمی‌کند.
در قسمت داخلی لوله جمع کننده در مدولا، انتقال‌دهنده‌های اوره وجود دارد (UT-A1 و UT-A3).
اوره‌ای که غلظتش در قسمت بالارونده هنله بیشتر شده، توسط این آن‌ها کننده‌ها به مایع میان‌بافتی مدولا بر می‌گردد و دوباره توسط UT-A2 به قسمت نازک هنله و توسط UT-B به وازا رکتا، منتقل می‌شود.
اوره‌ای که در هنله غلظتش بالا رفته و نتوانسته در نفرون دیستال و لوله جمع کننده کورتیکال بازجذب شود، از قسمت داخلی لوله جمع‌کننده مدولاری توسط UT-A1 و UT-A3 بازجذب شده و به مدولا رفته و دوباره توسط UT-A2 به هنله منتقل می‌شود.
اما غلظت اوره ممکن است در نفرون دیستال و لوله جمع کننده تغییر کند. این تغییر، بستگی به حضور ADH دارد. اگر ADH باشد، از نیمه‌های نفرون دیستال، آب شروع به بازجذب کرده و در سراسر لوله جمع کننده، بازجذب آب ادامه دارد. در نتیجه غلظت اوره، زیاد و زیادتر می‌شود.
حالا در حضور ADH اوره‌ای که به قسمت داخلی لوله جمع‌کننده در مدولا می‌رسد، غلظتی حدود ۶۰۰ میلی‌مول در لیتر دارد – حداکثر غلظتی که می‌تواند با حداکثر بازجذب آب داشته باشد.
پس ADH کمک به تغلیظ اوره در لومن می‌کند. اما کار ADH به این‌جا ختم نمی‌شود.
ADH علاوه بر قرار دادن AQP2 به روی غشا، منجر به افزایش UT-A1 و UT-A2 و UT-A3 می‌شود. پس ADH بازچرخانی اوره را به شکل کلی تقویت می‌کند.
تعامل بازچرخانی اوره و جریان مخالف تشدیدشونده
بازجذب اوره از مدولا و تجمع اوره در آن‌جا، به مکانیسم countercurrent multiplication کمک می‌کند.
این قسمت نقطه‌ی اوج تعامل بین دو بازوی ایجادکننده‌ی هایپراسمولاریته مدولا هست:
- تجمع اوره اجازه می‌دهد که میزان زیادی از اوره وارد قسمت انتهایی نفرون شده و بدون دفع چندان آب، دفع اوره به میزان زیاد داشته باشیم.
- تجمع اوره باعث می‌شود که آب از بازوی پایین رونده هنله، بازجذب شود. اوره در این قسمت به عنوان یک اسمول مؤثر (ineffective osmole) می‌تواند عمل کند. زیرا به خاطر تأخیر در تعادل و علل دیگر، غلظت اوره در مدولای کلیه، بیشتر از لومن خواهد بود. در نتیجه آب را به بیرون می‌کشد. شبیه به اتفاقی که برای مغز می‌افتاد و در بحث دیورتیک اسموتیک توضیح داده‌ایم. اما برای بازجذب آب از لوله جمع‌کننده، نقش اصلی را سدیم و کلراید دارند. زیرا غلظت اوره در لومن و مایع میان‌بافتی مدولا برابر شده و حداکثر به ۶۰۰ میلی‌مول در لیتر می‌رسد و منجر به جابه‌جایی خالص آب نمی‌شود.
- پس از بازجذب آب از هنله پایین رونده، غلظت سدیم در ادامه‌ی هنله بالاتر رفته و غلظت سدیم در مایع میان بافتی مدولا کم می‌شود. در نتیجه سدیمِ موجود در قسمت نازک از هنله بالارونده، تمایل به خروج دارد و به شکل غیرفعال بازجذب می‌شود.
پیام درس
اوره با غلظت مشابه پلاسما وارد توبول پروگزیمال می‌شود. حدوداً نیمی از آن در توبول پروگزیمال بازجذب شده؛ اما از آن‌جایی که (۱) بازجذب آب در توبول پروگزیمال بیشتر از اوره است و (۲) کمی نیز به داخل توبول ترشح می‌شود، غلظت آن در انتهای توبول پروگزیمال افزایش می‌یابد و از حدود ۵ میلی‌مول در لیتر به حدود ۱۵ میلی‌مول در لیتر می‌رسد.
در قسمت نزولی هنله، آب بازجذب شده و اوره غلیظ می‌شود. هم‌چنین در قسمت‌های نازک هنله اوره توسط UT-A2 از مایع میان‌بافتی مدولا که غلظت اوره در آن بیشتر است، به داخل لومن منتقل می‌شود.
از شروع قسمت ضخیم تا قسمت داخلی لوله جمع کننده در مدولا (inner medullary collecting tubule)، نفرون به اوره تقریباً نفوذناپذیر است.
اما چه ADH باشد و چه نباشد، قسمت انتهایی مدولا به اوره نفوذپذیر است. در این‌جا اوره توسط UT-A1 و UT-A3 از لومن بازجذب می‌شود. این اوره که بازجذب شده به دو قسمت وارد می‌شود.
یکی این‌که توسط UT-A2 به قسمت نازک هنله وارد می‌شود. دوم توسط UT-B به وازا رکتا وارد می‌شود. در بازوی بالارونده‌ی وازا رکتا، در قسمت‌های سطحی‌تر، غلظت اوره کم شده و اوره از وازا رکتا خارج می‌شود.
این اوره که از وازا رکتای صعودی خارج می‌شود، دو سرنوشت دارد. یکی این که توسط UT-A2 به هنله نزولی فرستاده شده و دیگر این‌که مجدداً توسط UT-B به وازا رکتای نزولی که اوره‌ی کمی دارد، فرستاده می‌شود.
پس عملاً سه قسمت برای بازچرخانی اوره داریم:
- بین دو بازوی وازا رکتا: اوره از بازوی بالارونده در قسمت‌های خارجی مدولا خارج شده و به داخل بازوی پایین رونده وازا رکتا که اوره کمی دارد می‌رود و دوباره به بازوی بالارونده وازا رکتا برمی‌گردد. این انتقال توسط UT-B انجام می‌شود. فایده‌ی این قسمت از بازچرخانی، جلوگیری از شسته‌شدن هایپراسمولاریته مدولا است و اوره در مدولا باقی می‌ماند.
- بین قسمت نازک هنله و وازا رکتا: اوره‌ای که توسط UT-B در قسمت‌های خارجی مدولا از وازا رکتا خارج شده، توسط UT-A2 به هنله پایین رونده وارد می‌شود و دوباره از هنله پایین‌رونده به هنله بالارونده می‌رسد. در هنله بالارونده می‌تواند خارج شود، اما برآیند کلی به نفع ورود اوره به هنله نازک بالارونده است.
- بین قسمت داخلی لوله جمع کننده در مدولا و هنله نازک و وازا رکتا: اوره از قسمت داخلی لوله جمع کننده در مدولا توسط UT-A1 و UT-A3 خارج شده و در عمق مدولا (کنار پاپیلا) تجمع پیدا می‌کند. این اوره توسط UT-B به وازا رکتا وارد شده و توسط UT-A2 به هنله نازک وارد می‌شود و دوباره از هنله نازک به نفرون دیستال و لوله جمع کننده می‌رسد.
الان پیشنهاد می‌کنیم دوباره شکل بازچرخانی اوره را مطالعه کنید.
کاملاً قابل درک است که مطالعه‌کننده‌ی این درس در این‌جا بپرسد که فایده‌ی دانستن این قسمت چیست؟ این همه خواندم که چه؟
از او می‌خواهیم کمی تحمل داشته باشد. پازل آب و اوره و ادرار غلیظ، یک قطعه‌‌ی دیگر نیز دارد. آن هم اثر ADH به شکل ادغام‌یافته است.
تاکنون در مورد هایپراسمولاریته مدولا به شکل کامل صحبت کرده‌ایم. در مورد اثر ADH نیز گفته‌ایم. در قسمت بعدی، تکه‌ی گم‌شده‌ی پازل و صفحه‌ای که این اطلاعات را کنار هم نگاه می‌دارد و از پراکنده‌شدن‌شان جلوگیری می‌کند، گفته خواهد شد.
فعلاً همین را بگوییم که اساس درمان syndrome of inappropriate ADH secretion که تقریباً تخصصی در پزشکی از آن در امان نیست، درک همین بازچرخانی اوره است.
تمرین درس
به نظر شما اگر کلیه‌ی یک آقای ۷۰ کیلوگرمی از کار بیفتد و فرد همان میزان همیشگی پروتئین مصرف کند، تقریباً روزانه چقدر به میزان اوره در خون اضافه می‌شود؟
ترتیبی که مدرسه پزشکی برای مطالعه مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است:
