سندرم جیتلمن و گوردون و انواع هایپوآلدوسترونیسم کاذب

یک لحظه به این فکر کنید که چند بیمار با سندرم جیتلمن یا سندرم بارتر دیده‌اید؟ سندرم گوردون چطور؟

تعداد قابل توجهی از ما شاید پاسخ‌مان هیچ باشد. قابل درک هم هست.

پس چرا باید چنین بیماری‌هایی را یاد بگیریم؟ منطقی‌تر نیست که زمان و توجه و انرژی‌مان را برای بیماری‌های شایع‌تر خرج کنیم؟

ما در مدرسه پزشکی، یک دلیل دیگر به جز کسب نمره‌ی بالا در امتحان‌ها – که البته معمولاً دلیل خوبی نیست – برای یاد گرفتن بیماری‌های نادر داریم.

سال ۲۰۱۹، خانم دکتر فان در ویست (Jenny van der Wijst) و همکارانش مقاله‌ای مفصل نوشتند با یک عنوان بسیار جالب:

Learning Physiology from Inherited Kidney Disorders

یادگیری فیزیولوژی از اختلالات ارثی کلیه

در این مقاله‌ی ۷۹ صفحه‌ای، تعداد بسیاری بیماری ارثی بررسی شده که احتمالاً نام بعضی از آن‌ها همانند SeSAME syndrome یا HELIX syndrome یا Lowe oculocerebrorenal syndrome را تاکنون نشنیده‌ایم.

به لطف امتحان‌های پزشکی، اسم‌های آشناتری مانند سندرم لیدل (Liddle syndrome)، سندرم بارتر (‌Bartter syndrome)، سندرم جیتلمن (Gitelman syndrome) وسندرم گوردون (Gordon syndrome) نیز در این فهرست می‌بینیم.

ما هم همانند ایشان و همکارانش معتقدیم که بیماری‌های نادر برای یک فرد غیرمتخصص این حوزه، جهت یادگیری فیزیولوژی مفید هستند.

آن‌ها یادگیری فیزیولوژی را ملموس‌تر و داستان‌های کشف‌شان و بیماران‌شان، علم را “انسانی‌تر” می‌کنند.

هر چقدر درس‌ها انتزاعی‌تر باشد، سخت‌تر در ذهن می‌نشیند. بیماری‌ها و بیمارها و داستان‌ها، به این حالت انتزاعی، رنگ بیشتری می‌بخشند.

پس ما با هدف یادگیری بهتر فیزیولوژی و در نهایت استفاده از آن فیزیولوژی برای طبابت روزانه، این بیماری‌ها را توضیح می‌دهیم. به همین خاطر است که این بیماری‌ها در امتحان‌ها مورد سنجش واقع می‌شوند. وقتی آن‌ها را بدانیم، یعنی فیزیولوژی را درک کرده‌ایم.

درست است که بارتر نادر است؛ اما مصرف فوروزماید، بسیار بسیار شایع. بعید نیست که جیتلمن را در کل طبابت نبینیم، اما فردی را که تیازید مصرف می‌کند، قطعاً.

بارتر مثل مصرف فوروزماید است و جیتلمن مثل مصرف تیازید. گوردون نیز، تصویر آینه‌ای جیتلمن است.

با این دید، سراغ جیتلمن و گوردون می‌رویم. بارتر را در درس دیورتیک لوپ، قبلاً توضیح داده‌ایم.

سندرم جیتلمن

سال ۲۰۱۵ بود که هیلل جیتلمن، در ۸۲ سالگی، از عوارض بیماری پارکینسون فوت کرد. در سال ۱۹۶۶، او و همکارانش یک بیماری خانوادگی را توصیف کردند که در آن افراد با هایپوکالمی، آلکالوز متابولیک و اسپاسم عضلات به خاطر هایپومنیزمی مراجعه می‌کردند.

تا مدت‌ها آن را به عنوان یک نوعی از سندرم بارتر می‌شناختند. ۲۶ سال بعد، بتینلی (‌Bettinelli) و همکارانش نشان دادند که این دو سندرم با هم متفاوت هستند.

بتینلی نشان داد که در ادرار افراد مبتلا به سندرم جیتلمن، بر خلاف سندرم بارتر، میزان کلسیم کم است؛ نه این‌که یک شکل خفیف از بارتر باشد.

به نظر می‌رسد که نام Hillel Gitelman به شکل گیتلمن هم تلفظ می‌شود. اما از آن‌جایی که تلفظ جیتلمن در فارسی رایج شده، ما با همین تلفظ پیش می‌رویم.

شکایات و نشانه‌های سندرم جیتلمن

شکل کلاسیک جیتلمن، فردی است که فشار‌های نسبتاً پایین دارد (به خاطر دفع سدیم و آب)، از ضعف عضلانی شکایت می‌کند (به خاطر هایپوکالمی و هایپومنیزمی) و هر از گاهی ماهیچه‌هایش می‌گیرد و دچار اسپاسم می‌شود (به خاطر هایپومنیزمی).

به خاطر این دفع نمک و فشار خون پایین، فرد تمایل به خوردن نمک پیدا می‌کند (salt craving). یک نفرولوژیست تعریف می‌کرد که یک بیمار جیتلمن او با شرم اعتراف کرد که به نوشیدن آب خیارشور، علاقه‌ی زیادی دارد.

او می‌گفت این خاطره در ذهنش ماند و بعدها از یک بیمار دیگر که برای او به جیتلمن شک کرد، پرسید که آیا آب خیارشور دوست داری؟ می‌گفت که چهره‌ی بیمار به‌گونه‌ای شد که انگار یک راز زندگی‌اش بر ملا گشته است.

این اتفاق در ایالات متحده آمریکا افتاده بود و در کشورمان می‌شود در مورد علاقه به نوشیدن آب شور کلم و هویج خانگی نیز پرسید.

البته که می‌تواند به علت اختلالات الکترولیتی، عواقب جدی مثل تشنج (کمبود منیزیم)، رابدومیولیز (کمبود پتاسیم) و آریتمی قلبی (کمبود منیزیم یا پتاسیم) نیز پیدا کند. این‌طور نیست که جیتلمن همیشه نجیب و خفیف باشد.

هم‌چنین این افراد ممکن است از دردهای مفاصل شکایت کنند.

گزارش‌هایی از جیتلمن می‌بینید که در بررسی درد مفاصل، متوجه بیماری شدند (مثلاً این بیمار). اگر به عکس بالا دقت کنید، در هر دو سمت مدیال و لترال فضای مفصلی، خطوط کندروکلسینوز را می‌بینیم.

به رسوب نمک‌های کلسیمی در فضای غضروفی، کندروکلسینوز (chondrocalcinosis) می‌گوییم. این رسوب می‌تواند چشم و غضروف را درگیر کند.

چرا در این نواحی کلسیم رسوب کرده است؟

یون منیزیم، حلالیت کریستال کلسیم پیروفسفات (calcium pyrophosphate) را افزایش می‌دهد. هم‌چنین این یون برای فعالیت آنزیم پیروفسفاتاز (pyrophosphatase) نیاز است. در نتیجه، به خاطر کمبود منیزیم، کلسیم پیروفسفات رسوب می‌کند.

علت سندرم جیتلمن

بر خلاف بارتر که انواع مختلف دارد و جهش در ۵ ژن مختلف منجر به ایجاد سندرم بارتر می‌شود، تنها یک نوع سندرم جیتلمن داریم.

دلیل ایجاد سندرم جیتلمن، جهش اتوزوم مغلوب از نوع Loss-of-Function در Na⁺–Cl^– Cotransporter (NCC) است. یعنی همان thiazide-sensitive NCC درگیر است. پس NCC معیوب خواهد بود – شبیه به این‌که یک نفر دائم تیازید مصرف کند.

واضح است که دچار دیورز آب و نمک شده و این باعث می‌شود فشار خون آن‌ها پایین تا نسبتاً نرمال باشد.

به خاطر کاهش حجم و هم‌چنین فعال‌شدن سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون، دفع یون‌های پتاسیم و هیدروژن بیشتر می‌شود؛ در نتیجه Hypokalemic Metabolic Alkalosis خواهند داشت.

دقت کنید که علت هایپوکالمی، صرف افزایش فعالیت سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون نیست. وقتی آلدوسترون زیاد می‌شود، شبیه به این است که خط مونتاژ یک کارخانه را (در این‌جا سلول اصلی در لوله جمع‌کننده) زیاد کنیم.

اگر مواد اولیه نباشند، افزایش خط مونتاژ منجر به افزایش تولید می‌شود؟ خیر.

در این‌جا نیز همین‌طور است. باید سدیمی باشد که این سدیم وارد سلول اصلی شده و حالا این سلول اصلی به خاطر آلدوسترون فعالیت بیشتری دارد و در نهایت پتاسیم بیشتری دفع می‌شود.

فعال شدن رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون تنها در صورتی منجر به افزایش دفع پتاسیم در ادرار می‌شود که یون سدیم در لوله‌های جمع‌کننده حضور داشته باشد.

تفاوت جیتلمن و بارتر

بر خلاف سندرم بارتر، کلسیم ادرار در افراد مبتلا به سندرم جیتلمن کم خواهد بود (Marked Hypocalciuria) و اندازه‌گیری کلسیم ادرار، تست تشخیصی افتراق‌دهنده از سندرم بارتر است.

هم‌چنین، همه‌ی بیماران مبتلا به سندرم جیتلمن (برخلاف سندرم بارتر که تنها در ٪۲۰ دیده می‌شد) هایپومنیزمی دارند.

به همین خاطر نام دیگر این بیماری، Familial Hypokalemia-Hypomagnesemia است. پس، نشانه‌های اصلی سندرم گیتلمن، هایپوکالمی، هایپومنیزمی و هایپوکلسیوری است.

علت این تفاوت‌ها چیست؟

چه در مصرف مزمن تیازید و چه در جیتلمن، افزایش دفع منیزیم در ادرار داریم. علت هر دو نیز به یک کانال منیزیم به نام TRPM6 برمی‌گردد. این کانال مسئول بازجذب منیزیم در توبول دیستال است.

دیده شده که در سندرم جیتلمن، mRNA پروتئین سازنده‌ی این کانال در سلول کم می‌شود. علت دقیقش مشخص نیست. تیازید نیز باعث کم شدن تعداد این کانال می‌شود (+).

بنابراین در هر دو حالت مصرف تیازید و سندرم جیتلمن، افزایش دفع منیزیم را شاهد هستیم.

پس اگر هایپومنیزمی – در هنگام نخوردن مکمل منیزیمی – ندیدیم، به تشخیص سندرم جیتلمن شک می‌کنیم.

تفاوت اصلی دیگر در کلسیم است. توبول دیستال جایی است که کلسیم را از طریق کانال‌های کلسیمی و مسیر درون‌سلولی بازجذب می‌کند. این کانال‌ها بر اساس شیب غلظت الکتریکی-شیمیایی عمل می‌کنند. پس هر چه درون سلول کلسیم کمتری باشد و سلول منفی‌تر باشد، کلسیم بیشتری بازجذب می‌شود.

کلسیمی که وارد شده، از طریق Na-Ca Exchanger از سلول به سمت فضای میان‌بافتی خواهد رفت. Na-Ca Exchanger (مثل NCC) از شیب غلظت سدیم استفاده می‌کند. این شیب غلظت را پمپ سدیم پتاسیم فراهم می‌کند.

پس اگر سدیم درون سلول کمتر باشد، Na-Ca Exchanger فعالیتش بیشتر شده و کلسیم را از سلول خارج کرده و شیب غلظت برای ورود مجدد کلسیم از لومن به سلول، فراهم می‌شود.

در نتیجه، با مهار NCC – چه با مصرف تیازید و چه از طریق جیتلمن – سدیم کمتری در سلول داریم و بازجذب کلسیم بیشتر می‌شود.

به همین علت است که در جیتلمن، کلسیم ادرار کم شده و بازجذب کلسیم زیاد می‌شود. جالب است که افراد مبتلا به سندرم جیتلمن، دانسیته استخوانی نسبتاً بالایی دارند.

اما در سندرم بارتر، مثل مصرف فوروزماید، دفع کلسیم افزایش می‌یابد. علتش را مفصلاً در درس دیورتیک‌های لوپ مرور کرده‌ایم.

سندرم گوردون و انواع هایپوآلدوسترونیسم کاذب

سندرم دیگری که می‌خواهیم از آن صحبت کنیم، Gordon syndrome نام دارد. سندرم گوردون، یک تصویر آینه‌ای (Mirror image) از سندرم گیتلمن است.

علائم آن به گونه‌ای است که به نظر می‌آید در Na⁺–Cl^– Cotransporter (NCC) یک جهش از نوع Gain-of-Function اتفاق افتاده است. پس، بازجذب سدیم و کلراید در این افراد زیاد خواهد شد.

به دنبال بازجذب سدیم و افزایش اسمولالیته بدن، ADH زیاد شده و بازجذب آب نیز زیاد می‌شود و متعاقباً افزایش حجم داخل عروقی و فشار خون بالا به وجود خواهد آمد.

حجم داخل عروقی بالا، سرکوب سیستم رنین – آنژیوتانسین – آلدوسترون را به همراه دارد. به دلیل سرکوب آلدوسترون، دفع یون پتاسیم و هیدروژن کم می‌شود و هایپرکالمی و اسیدوز متابولیک خواهیم داشت.

به خاطر فشار خون بالا در کنار هایپرکالمی، به این بیماری Hereditary Hypertension with Hyperkalemia نیز می‌گویند.

هم‌چنین، مجموعه‌ی علائم هایپرکالمی و اسیدوز متابولیک در کنار آلدوسترون پایین، منجر شده است که به این بیماری نام Pseudohypoaldosteronism (PHA) Type II یا هایپوآلدسترونیسم کاذب نوع دو نیز بدهند؛ زیرا که علائم بیماری، شبیه به کمبود آلدوسترون است؛ اما می‌دانیم که این مشکل از جایی دیگر آغاز شده و خود آلدوسترون مشکلی ندارد.

هایپوآلدوسترونیسم کاذب یعنی شرایطی که به نظر می‌رسد آلدوسترون وجود ندارد و علامت‌های کمبود آلدوسترون را تقلید می‌کند؛ اما علت آن، مشکل اولیه‌ی غده‌ی آدرنال و عدم توانایی تولید آلدوسترون نیست – حتی ممکن است میزان آلدسترون افزایش یافته باشد. هایپوآلدوسترونیسم کاذب چندین نوع دارد.

هایپوآلدسترونیسم کاذب نوع یک (PHA-I) به علت این است که آلدسترون نمی‌تواند اثر خود را در قسمت انتهایی نفرون بگذارد. پس آلدوسترون وجود دارد ولی اثر نمی‌کند.

هایپوآلدسترونیسم کاذب نوع یک (PHA-I)، دو حالت دارد.

یک نوع آن اتوزوم غالب (autosomal-dominant PHA-I) است که به خاطر جهش از نوع Loss-of-Function در گیرنده‌ی آلدوسترون (Mineralocorticoid Receptor) به وجود می‌آید.

نوع مغلوب آن (autosomal-recessive PHA-I) به خاطر جهش‌های Loss-of-Function در ENaC است. نوع مغلوب آن، تصویر آینه‌‌ای سندرم لیدل (Liddle’s syndrome) است.

نوع مغلوب بدتر است و فرد در تمام طول عمر نمک از دست داده و فشار پایین و هایپرکالمی دارد. نوع غالب آن که به خاطر گیرنده‌ی آلدسترونی معیوب است، در بزرگسالی بهتر می‌شود.

در هر دو حالتش، چون بازجذب سدیم و دفع پتاسیم کم شده، فیدبک منفی به آلدوسترون داده نشده و میزان آلدوسترون بالا می‌رود.

در هایپوآلدوسترونیسم کاذب نوع دو یا همان سندرم گوردون، به خاطر فیدبک منفی به علت افزایش حجم داخل عروقی و فشار خون بالا، میزان آلدوسترون کم می‌شود و آلدوسترونی وجود ندارد که بر نفرون دیستال اثر بگذارد؛ هرچند که آدرنال، توانایی ساخت آلدوسترون را دارد.

به خاطر کمبود آلدوسترون، دفع یون پتاسیم و هیدروژن کم می‌شود و هایپرکالمی و اسیدوز متابولیک خواهیم داشت.

هایپرکالمی در این افراد دلیل دیگری نیز دارد. به خاطر افزایش سدیم داخل سلولی و کاهش فعالیت Na⁺-Ca²⁺ Exchanger، کلسیم کمتری از سلول خارج می‌شود و در نتیجه شیب غلظت برای کلسیم کاهش می‌یابد و کلسیم کمتری بازجذب می‌شود. پس، کلسیم ادرار این افراد بالا خواهد بود (Hypercalciuria).

رسیدن کلسیم زیاد به قسمت لوله‌های جمع‌کننده، منجر به مثبت‌شدن لومن (Electropositivity) شده که تمایل پتاسیم را که خود نیز یونی مثبت است، برای خارج شدن از سلول کاهش می‌دهد.

هم‌چنین، از دست دادن کلسیم، افزایش سنگ‌های ادراری کلسیمی را در پی دارد و منجر به کاهش ذخایر کلسیم بدن و کاهش دانسیته استخوان نیز می‌شود.

قابل انتظار است که هنوز هم با گذاشتن برچسب هایپوآلدوسترونیسم کاذب به گوردون سردرگم شویم. ما کریز آدرنال را با فشار پایین به خاطر می‌آوریم و این‌جا فشار خون، بالا است. اما یادمان باشد که این نام‌گذاری به خاطر این بود که ترکیب آلدوسترون پایین را به همراه هایپرکالمی و اسیدوز متابولیک دیدند.

یادمان باشد این‌طور نیست که افراد از بدو تولد علامت‌دار باشند؛ اتفاقاً در تعداد قابل توجهی، در هنگام نوجوانی متوجه این فشار بالا و اختلالات آزمایشگاهی می‌شویم.

سندرم گوردون برای اولین بار توسط خود ریچارد گوردون گزارش نشد. گوردون آن را در سال ۱۹۷۰ گزارش کرد، اما شش سال قبل از آن، Paver و Pauline این ترکیب اختلالات آزمایشگاهی و علائم را توصیف کرده بودند. نام گوردون روی بیماری ماند؛ زیرا که او، این ترکیب را به عنوان یک بیماری مجزا شناخت.

اگرچه به نظر می‌رسد تمام علامت‌ها به خاطر جهش Gain-of-Function در همان پروتئین NCC است، اما این‌گونه نبوده و در این بیماری، مشکل اولیه در Na⁺-Cl^– Cotransporter نیست. جهش اصلی در پروتئین‌هایی اتفاق می‌افتد که فعالیت Na⁺-Cl^– Cotransporter را تنظیم می‌کنند. واضح است که درمان با تیازید، علامت‌ها را کاهش می‌دهد.

پیام درس

تمرین درس

---

ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است: