به آخر سفرمان نزدیک شدهایم. البته در این ایستگاه توقف خواهیم داشت و چند موضوع را بیشتر بررسی میکنیم. در قسمتی از نفرون هستیم که دغدغهاش اقتصاد آب است و دخیل در تولید یک ادرار غلیظ. به عبارتی ادامهی مبحث سرنوشت سدیم و آب را پیش میگیریم.
قسمتهای نفرون آنچنان درهمتنیده و مرتبط هستند که برای به دست آوردن یک نگاه جامع، نیاز به صبوری و با طمأنینه خواندن این دروس است.
تنها چند مبحث در پزشکی هستند که تقریباً به همهی بیماران بستری – فارغ از شکایت بیمار و بخشی که بیمار در آن بستری است، مربوط باشند. آب، الکترولیت و اسید و باز، از این دسته مطالب هستند. تفسیر CBC، تفسیر نوار قلب و عکس قفسهی سینه نیز همینطورند. برای همین مدرسه پزشکی منابع قابل توجهی را برای آموزش این مطالب میگذارد.
لوله جمع کننده در مدولا (medullary collecting duct) به دو قسمت داخلی (inner) و خارجی (outer) تقسیم میشود. مرز بین قسمت داخلی و خارجی به صورت قراردادی، بر اساس محل قرارگیری آنهاست و حدوداً در سطحی از نفرون است که بخش ضخیم بالارونده هنله شروع میشود.
این تقسیمبندی از نظر فیزیولوژی نیز کمک میکند. سلولهای قرارگرفته در مدولای داخلی و خارجی، از نظر عملکرد و پاسخ به برخی هورمونها متفاوت هستند.
قسمت خارجی مدولا (Outer Medulla)
لوله جمع کننده در قسمت خارجی مدولا که در ادامهی لوله جمع کننده کورتیکال قرار میگیرد، از جهات بسیاری شبیه به آن است.
در اینجا نیز شبیه آنچه که در سلولهای اصلی (Principal cells) در کورتکس توضیح دادیم، کانالهای سدیمی (ENaC) و پتاسیمی (ROMK) وجود دارد که در بازجذب سدیم و ترشح پتاسیم نقش دارند.
عمدهی سلولهایی که در قسمت سلول خارجی مدولا هستند، از نظر عملکرد شبیه به سلولهای بینابینی نوع A (Type A intercalated cells) هستند و با داشتن H+-ATPase و H+-K+ ATPase در سمت غشای لومینال، فعالانه یون هیدروژن ترشح میکنند.
فعالیت این سلولها در ترشح هیدروژن بسیار بیشتر از سلولهای موجود در کورتکس است و بیشتر نیز توسط آلدوسترون و اسیدمی، تحریک میشوند. پس سلولهای این قطعه از نفرون در اسیدی کردن ادرار و رساندن pH به حداقل، نقشی کلیدی دارند.
همچنین در شرایطی که ذخایر پتاسیم بدن کم شده است، فعالیت پمپ H+-K+ ATPase به حفظ آن و جلوگیری از هایپوکالمی کمک میکند.
به نظر میرسد ترجیح بدن این است که آلکالوز را تحمل بکند تا هایپوکالمی. به عبارت دیگر، حاضر است هایپوکالمی را به قیمت ایجاد آلکالوز رفع بکند. یک مصداقش در همین بخش نفرون دیده میشود که پمپ هیدروژن پتاسیم وجود دارد. این پمپ با مصرف ATP، پتاسیم را بازجذب و یون هیدروژن را دفع میکند.
البته دقت کنیم که ما نمیتوانیم غلظت پتاسیم را به کمی غلظت سدیم در هنگام شرایط هایپوولمی بکنیم. علتش وجود کانالهای نشتی و back-leak (نشت به لومن از کانالها حتی هنگام فعالیت پمپهای پتاسیمی) است.
مثل کورتکس، این بخش از مدولا نیز در پاسخ به Anti-diuretic hormone میتواند با قرار دادن کانالهای آکواپورین ۲ بر سطح غشای لومینال، نقش مهمی در بازجذب آب و غلیظتر کردن ادرار ایفا کند.
قسمت داخلی مدولا (Inner Medulla)
قسمت داخلی مدولا از چندین سلول تشکیل شده است. حدود یک سوم ابتدایی، سلولها شبیه به سلولهای اصلی و بینابینی هستند، همانند آنچه در کورتکس و مدولای خارجی داشتیم. دو سوم انتهایی این قسمت اما، از سلولهای متفاوتی تشکیل شدهاند نقش مهمی در بازجذب سدیم و تغلیظ ادرار ایفا میکند.
سدیم
همانطور که درس لوله جمع کننده کورتیکال توضیح دادیم، در این ناحیه از نفرون، میزان سدیم درون لومن بسیار کمتر از سدیم درون سلول است و بازجذب سدیم بر اساس شیب غلظت نیست. بلکه بر اساس اختلاف باری است که بین سلول و لومن وجود دارد (شیب الکتریکی).
این گرادیان الکتریکی در نتیجهی فعالیت پمپ سدیم پتاسیم و کانالهای پتاسیمی نشتی ایجاد میشد و درون سلول را نسبت به بیرون منفیتر میکرد. این منفی بودن داخل سلول باعث میشد سدیم از طریق ENaC وارد سلول شود.
با ورود سدیم به سلول و منفی شدن لومن، راه برای بازجذب غیرفعال کلر از مسیر پاراسلولار و انتقال پتاسیم توسط کانالهای نشتی پتاسیم هموار میشود.
اما بازجذب سدیم در این ناحیه تفاوت بسیار مهمی با نواحی قبلی نفرون دارد.
در این ناحیه از نفرون، یک گیرنده وجود دارد که با تحریک آن، کانالهای سدیمی مهار شده و کلیه، عزیزدردانهی خود یعنی سدیم را دفع میکند.
مهار این گیرنده توسط تعدادی پپتیدهای ناتریورتیک به اسم Atrial Natriuretic Peptide (ANP) و Renal natriuretic peptide (Urodilantin) صورت میگیرد.
همانطور که از اسم آن پیداست، ANP توسط میوسیتهای دهلیزها و در پاسخ به افزایش حجم خون ترشح میشود. این هورمون روی گیرندهی خود که بر سطح غشای بازولترال قرار دارد، اثر میکند.
در قسمت انتهایی این نوشته، بیشتر به ANP و نقش آن در درمان نارسایی قلبی میپردازیم.
اورودیلانتین هم که توسط سلولهای اپیتلیال توبولها ترشح میشود و بر روی گیرندهی خود که روی سطح غشای لومینال قرار گرفته است، اثر میکند.
هر کدام از این گیرندهها تحریک شوند، نهایتاً با افزایش میزان cGMP سیتوپلاسمی، باعث کاهش فعالیت ENaC شده و بازجذب سدیم کمتر میشود و در نتیجه ناتریورز ایجاد میکنند.
دقت کنیم که محل اثر ANP بسیار هوشمندانه است. در نقطهای اثر میکند که دیگر بعد از آن، امکان بازجذب سدیم وجود ندارد و با صرف کمترین انرژی به هدف خود میرسد.
بازجذب آب
همانند دیگر قسمتهای لوله جمع کننده، یعنی کورتکس و قسمت خارجی مدولا، قسمت داخلی مدولا نیز نقش مهمی در بازجذب آب و تغلیظ ادرار ایفا میکند. ناحیه داخلی مدولا نفوذپذیری کمی به آب دارد که این نفوذپذیری به آب در پاسخ به ADH بیشتر هم میشود.
اما پاسخ به ADH در این ناحیه با نواحی قبلی تفاوت مهمی دارد.
بخشهای قبلی چه در حضور ADH و چه در غیاب آن، به اوره (urea) نفوذناپذیر هستند. اما سرنوشت اوره در قسمت داخلی مدولا متفاوت است. در هنگامی که ADH حضور نداشته باشد، این ناحیه با داشتن انتقالدهندهی اوره (Urea transporters)، هم در سطح لومینال و هم در سطح بازولترال سلولها، نفوذپذیری نسبتاً بالایی به اوره دارد.
با حضور ADH، میزان انتقالدهندههای اوره در سطح لومینال چهار برابر میشود. این موضوع باعث تجمع اوره در بافت بینابینی مدولا میشود.
تقریباً نیمی از هایپراسمولاریتی در مدولا به خاطر یونهایی مثل سدیم و کلراید بوده و نصف دیگر آن، به خاطر اوره است.
برای جزئیات بیشتر میتوانید به نوشتهی دیگر مدرسهی پزشکی، مراحل ساخت یک ادرار غلیظ، مراجعه کنید.
تنظیم حجم داخل عروقی
عاملی که در تنظیم حجم حس میشود، حجم مؤثرِ در گردش (Effective Circulating Volume) است.
حجم مؤثرِ در گردش، یک قسمت مجزا از حجم خارج سلولی که به دور آن غشایی وجود داشته باشد، نیست. بلکه قسمتی دائماً در تغییر بوده که به داخل عروق محدود است و به شکل «مؤثری» به اعضای بدن خونرسانی میکند.
وقتی از اثربخشی (Effectiveness) صحبت میکنیم، منظورمان این است که آیا اقدامات در راستای اهداف هستند یا نه. هدف از مایع خارج سلولی، تأمین نیاز سلولها و خارج کردن مواد زائد است. این مایع قرار است که محیط اطراف سلول را به شکل ایدهآل برای فعالیت آن حفظ کند.
برای رسیدن به این هدف، باید مایع خارج سلولی دائماً در گردش باشد و مواد جدید به این ناحیه آمده و مواد زائد قبلی از آنجا برده شود (اقدام).
برای اینکه بدن متوجه بشود مایع خارج سلولی اثربخشی کافی را دارد، معیاری به نام سنجش حجم مؤثر در گردش دارد. به این حجم Effective Arterial Blood Volume نیز میگویند.
دقیقتر بگویم، EABV خون موجود در قسمتی از سیستم عروقی است که سنسورهای حجمی (volume sensors) دارد. به عبارتی میتوان گفت که EABV به عنوان یک نشانهی جایگزین (surrogate marker) از حجم مایع خارج سلولی است.
لازم به تأکید است که نشانههای جایگزین، لزوماً بی عیب نیستند و ممکن است خطاهای فراوانی داشته باشند. این موضوع در مورد EABV نیز صادق است.
سنسورهای حجم (Volume Receptors) در قسمتهای مختلفی از سیستم عروقی ما قرار دارند. از آنجایی که آنها کشش دیوارهی عروق بر اثر فشار خون را میسنجند، به آنها Baroreceptors نیز میگویند.
این گیرندهها در دو قسمت از دستگاه گردش خون قرار دارند:
- سنسورهای موجود در قسمتی از قلب و عروق که فشارشان پایین است؛ یعنی دهلیزها، بطن راست و سرخرگ ششی.
- سنسورهای موجود در سرخرگهای سیستمیک که فشار بالا دارند؛ این سنسورها در قوس آئورت، سینوس کاروتید و سرخرگ آوران کلیه قرار دارند.
این سنسورها در پاسخ به تغییر EABV چه عوامل تنظیمکنندهای را آزاد میکنند؟
به جز سرخرگ آوران، بقیهی سنسورها با حس کردن کاهش فشار، منجر به فعالسازی سیستم سمپاتیک میشوند. سیستم سمپاتیک منجر به انقباض عروق، افزایش ضربان و قدرت انقباض قلب و در نهایت از طریق گیرندهی بتا یک، آزادسازی رنین (Renin) از کلیه میشود.
سنسورهای سرخرگ آوران، مستقیماً ترشح رنین را تحریک میکنند.
رنین یک هورمون پروتئولیتیک است که آنژیوتانسینوژن ساخته شده در کبد را به آنژیوتانسین یک (Angiotensin I) تبدیل میکند.
آنژیوتانسین یک در هنگام عبور از مویرگهای ریوی به آنژیوتانسین دو (Angiotensin II) تبدیل میشود. این تبدیل توسط Angiotensin Converting Enzyme صورت میگیرد.
رنین را میتوان توسط داروی Aliskiren مهار کرد. ACE نیز توسط دستهی دارویی ACE-Inhibitors مهار میشود که از این دسته میتوان کاپتوپریل (Captopril) و انالاپریل (Enalapril) را نام برد که هر دو در ایران موجود هستند.
آنژیوتانسین دو چندین کار انجام میدهد.
نخست، همانطور که از نامش مشخص است (۱) باعث تنگی عروق (هم سرخرگ و هم سیاهرگ) شده و در نتیجه فشار خون را بالا میبرد.
آنژیوتانسین از سه بخش تشکیل شده است:
angio + tens + in
آنژیو به معنای عروق است و تنس از فشار و tension میآید و in پسوندی است که به پروتئینی بودن ماده اشاره میکند. پس یعنی پروتئینی که بر عروق اثر گذاشته و منجر به افزایش فشار در عروق میشود.
در کلیه، اثر بیشتری بر سرخرگ وابران دارد و در نتیجهی تنگ شدن سرخرگ وابران، فشار داخل گلومرول بیشتر شده و با این کار، (۲) از کاهش میزان فیلتراسیون گلومرولی (Glomerular Filtration Rate) در هنگام کاهش فشار خون، جلوگیری میکند.
(۳) آنژیوتانسین دو از تحریککنندههای توبول پروگزیمال نیز است. در حضور آن، بازجذب سدیم و آب از توبول پروگزیمال تقویت میشود.
(۴) آنژیوتانسین دو منجر به آزادسازی آلدوسترون (Aldosterone) از غدهی آدرنال نیز میشود. آلدوسترون با اثر بر انتهای نفرون، منجر به بازجذب بیشتر سدیم خواهد شد.
متعاقب این بازجذب سدیم، اگر شرایط فراهم باشد، آب نیز بازجذب میشود. به این سیستم، Renin-Angiotensin-Aldosterone System میگویند که هدفش حفظ حجم و فشار داخل عروقی است و برای این کار از طریق بازجذب بیشتر سدیم و آب و تنگکردن عروق عمل میکند.
داروهای مهارکنندهی گیرندهی آنژیوتانسین دو نیز با نام Angiotensin II Receptor Blocker برای مهار این سیستم مورد استفاده قرار میگیرند. از این دسته میتوان به لوزارتان و والسارتان اشاره کرد.
آخرین قسمتی از این سیستم که میتوان آن را مهار کرد، اثر آلدوسترون است که با داروهای دستهی Mineralocorticoid Receptor Antagonist همانند اسپیرونولاکتون و اپلرنون انجام میشود.
شکل زیر برای مرور مفاهیم گفتهشده مناسب است (+):
در دهلیزها و بطنهای ما یک سیستم دیگر نیز وجود دارد. میوسیتهای دهلیز، هورمون Atrial Natriuretic Peptide و میوسیتهای بطن هورمون B-Type (Brain) Natriuretic Peptide را میسازند.
کشف ANP در سال ۱۹۸۱ توسط Adolfo de Bold نقطهی عطفی در تاریخ قلب و عروق است. ۷ سال بعد، در سال ۱۹۸۸، BNP کشف شد. BNP برای بار نخست در مغز پیدا شد و به همین خاطر Brain Natriuretic Peptide نام گرفت. اکنون به آن B-Type Natriuretic Peptide میگویند.
نام این دو هورمون نیز مشخصکنندهی کار آنهاست. پپتیدهایی هستند که از دهلیز/بطن/مغز ترشح شده و منجر به دفع سدیم در ادرار (Natriuresis) خواهند شد. از آنجایی که نیمه عمر BNP از ANP بیشتر است، برای اندازهگیری آنها از BNP و پیشساز آن یعنی N-Terminal-Pro-BNP بیشتر استفاده میشود (NT-Pro-BNP).
در پاسخ به کشیدگی دیوارهی دهلیز و بطن، ANP و BNP در جریان خون ترشح شده و با اثر بر قسمت داخلی لوله جمع کننده و مهار کانالهای اپیتلیالی سدیم (ENaC) منجر به دفع سدیم در ادرار خواهند شد.
ANP منجر به پدیدهای به اسم Pressure Natriuresis نیز میشود. توضیح کامل آن در مبحث تنظیم فشار خون گفته خواهد شد، اما قسمتی از آن به درک بهتر تنظیم سدیم کمک میکند:
یکی از کارهای ANP، گشاد کردن سرخرگ آوران است. این اتفاق، منجر به افزایش خون ورودی به گلومرول خواهد شد. افزایش خون موجود در سرخرگ آوران و تحریک گیرندهها در آن ناحیه، منجر به کاهش تولید رنین میشود.
کاهش تولید رنین، در نهایت منجر به کاهش آنژیوتانسین ۲ میگردد. آنژیوتانسین ۲ در توبول پروگزیمال منجر به بازجذب بیشتر سدیم میگردد. اکنون که کم شده، بازجذب سدیم نیز کمتر خواهد شد.
این پپتیدها توسط Neprilysin از بین میروند. نپریلایزین آنزیمی از جنس پروتئاز است و چندین هورمون – مثل ANP – را تجزیه میکند. نپریلازین در بافت کلیه فراوان است. این آنزیم منجر به تجزیهی آنژیوتنسین یک نیز میشود.
اگر مهارکنندهی نپریلازین به تنهایی تجویز شود، با تجمع آنژیوتانسین دو، فشار خون بالا رفته و همچنین به علت بازجذب بیشتر سدیم، اثرات ANP و BNP کمتر خواهد شد.
به همین خاطر مهارکنندههای نپریلازین و مهارکنندههای آنژیوتنسین دو با یکدیگر ترکیب شده و داروی Sacubitril/Valsartan ساخته شد که اکنون خط اول درمان نارسایی قلبی با EF کاهشیافته است. به این ترکیب ARNI میگویند: Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor.
پس، آنچه که میزان سدیم دفع شده در ادرار را مشخص میکند، اثر سیستم Renin-Angiotensin-Aldosterone و پپتیدهای ناتریورتیک است؛ به عبارت دیگر، تعیینکنندهی سدیم ادرار، میزان EABV حسشده توسط بارورسپتورها است.
حواسمان باشد که این اتفاق بدون توجه به غلظت پلاسمایی سدیم میافتد. یعنی ممکن است در کسی علیرغم هایپوناترمیک بودن، دفع سدیم ادرارش زیاد باشد.
پیام درس
ادرار با غلظت حدود ۸۰-۱۰۰ میلیاسمول در کیلوگرم وارد لوله جمع کننده کورتیکال میشود. اگر ADH وجود داشته باشد، فرصت بازجذب آب در این قسمت فراهم میشود.
از آنجایی که اطراف لوله جمع کننده کورتیکال همانند دیگر بخشهای بدن بوده و اسمولالیته آن حدود ۳۰۰ است، تا این میزان امکان تبادل وجود دارد و در نتیجه ادرار ایزواسمولال شده و مایعی ایزواسمولال وارد لوله جمع کننده مدولاری میشود. فایدهاش این است که عمدهی آب (حدود دو سوم حجم) در رساندن اسمولالیته از ۸۰-۱۰۰ به ۳۰۰ بازجذب میشود.
حالا در قسمت مدولاری با ادامهی بازجذب آب در حضور ADH، اسمولالیته تا ۱۲۰۰ افزایش مییابد.
دقت کنیم که بازجذب سدیم و آب مجزا است. آنچه که میزان بازجذب سدیم را مشخص میکند، میزان آلدوسترون و ANP است. آلدوسترون منجر به بازجذب سدیم و ANP منجر به دفع سدیم میشود. این دو عامل تحت تأثیر EABV یا حجم مؤثر داخلی عروقی هستند.
آیا ممکن است که هم بازجذب آب زیاد باشد و هم سدیم دفع بشود؟ بله. اتفاقاً سناریوی بالینی شایعی است که مصداق آن را به عنوان تمرین به شما میسپاریم.
پیام این است: ادرار ممکن است اسمولالیته بالا داشته باشد ولی این این مواد اسمولال از جنس سدیم و کلراید نباشند. پس چی هستند؟ مثلاً اوره.
این پازل هنوز چند قطعه کم دارد. کمی تحمل کنید. همچنان تصویر ناقص است. در درسهای بعدی متوجهاش میشویم.
تمرین درس
۱. فرض کنید کسی در حال مصرف کاپتوپریل یا والسارتان است. میخواهید برای او ARNI شروع کنید. به چه نکتهای باید توجه کنید؟ در شرح حال چه چیزی را میپرسید؟ آیا میتواند همین امروز کاپتوپریل یا والسارتان را قطع کرده و بلافاصله ARNI شروع کند؟
۲. چه وضعیت یا وضعیتهایی را میشناسید که آب زیادی بازجذب و سدیم زیادی دفع شود؟
ترتیبی که مدرسه پزشکی برای مطالعه مجموعه درسهای فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد میدهد، به صورت زیر است: