A man suffering form acute pulmonary edema treated with lasix

فوروزماید یا لازیکس – دیورتیک‌ مؤثر بر لوپ هنله (قوس هنله)

فردریش گوستاو یاکوب هنله، بیش از دویست سال پیش، یعنی سال ۱۸۰۹ میلادی به دنیا آمد. هنله، پزشک و پاتولوژیستی آلمانی، با دغدغه‌ها و فکری فراتر از زمان خود، از مخالفان «میاسما» بود. طرفداران میاسما می‌گفتند که طاعون، وبا و دیگر بیماری‌های مسری کشنده، به خاطر نوعی هوای مسموم و آلوده ایجاد شده که از مواد در حال پوسیدن آزاد می‌شود.

هنله مخالف بود. شاگرد او، رابرت کخ، نیز مخالف بود. کخ راه استاد را ادامه داد و در نهایت توانست نظریه‌ی میکروبی را برای بیماری‌ها اثبات کند. اما نام هنله نیز فراموش نشد.

علاوه بر این‌که او را از پیش‌گامان پزشکی مدرن می‌دانند، نام او به کشفیات فراوانش در بدن انسان نیز گره خورده که معروف‌ترین‌شان لوپ هنله یا همان قوس هنله است. سال ۱۸۶۶ بود که هنله این ساختار را با نقاشی‌هایی که از آن کشیده بود، به جامعه علمی معرفی کرد.

نمونه‌ای از نقاشی کشیده شده توسط هنله.
(منبع عکس)

لوپ هنله یا قوس هنله

لوپ هنله یک لوله U شکل است. یک قسمت پایین‌رونده (Descending) دارد که شروع این قسمت، انتهای توبول پروگزیمال است و یک قسمت بالارونده (Ascending) که انتهای این قسمت به توبول دیستال متصل می‌شود. قسمت بالارونده را به دو بخش تقسیم می‌کنند. نازک بالارونده (Thin Ascending) و ضخیم بالارونده (Thick Ascending).

قوس هنله دو کار اصلی دارد:

  • بازجذب حدود ۲۵ تا ۳۵ درصد از یون‌های سدیم و کلراید فیلتر شده.
  • بازجذب بیشتر نمک نسبت به آب (رقیق‌سازی محلول داخل توبول): این ویژگی برای دفع ادرار با اسمولالیته متفاوت نسبت به پلاسما ضروری است.

یکی از مهم‌ترین پروتئین‌هایی که در غشای لومینال بخش ضخیم بازوی بالارونده‌ی هنله (Thick Ascending Limb of Henle یا TALH) قرار دارد، Na+/K+/2Cl Cotransporter یا NKCC2 است. NKCC دو ایزوفرم دارد. نوع ۲ آن اختصاصاً در TALH وجود دارد و عدد ۲، اشاره به این ایزوفرم خاص دارد و NKCC1 در سراسر بدن وجود دارد.

این پروتئین، حمل‌کننده‌ی یک یون سدیم، یک یون پتاسیم و دو یون کلراید از لومن به داخل سلول است. این پروتئین، دو یون مثبت و دو یون منفی را به داخل سلول می‌آورد و در نتیجه از لحاظ بار الکتریکی، تغییری در لومن اتفاق نمی‌افتد (Electroneutral).

کلراید از طریق کانال‌هایی که در غشای بازولترال وجود دارد، از سلول خارج می‌شود. سدیمی نیز که به داخل سلول می‌آید، از طریق پمپ سدیم پتاسیم به خارج رفته و به جای آن، پتاسیم به داخل سلول می‌آید.

ضخیم بالارونده از قوس هنله
قسمت ضخیم بالارونده از قوس هنله. منبع عکس: اصول طب داخلی هریسون، ویرایش بیست‌ و‌ یکم.

می‌بینیم که پتاسیم از دو راه مختلف به داخل سلول آمده و تجمع پیدا می‌کند. یک سری کانال در غشای لومینال قرار دارند که پتاسیم را در جهت شیب غلظتش به خارج سلول می‌فرستند(این کانال‌ها از نوع ROMK هستند). به همراه پتاسیمی که به لومن می‌آید، آنیونی وجود ندارد. در نتیجه، لومن Electropositive می‌شود.

این بارهای مثبت، از لحاظ الکتریکی، بر بارهای مثبت دیگر نیروی دافعه وارد می‌کنند (کاتیون‌های دو ظرفیتی و تک‌ظرفیتی). دو یون مهم در این‌جا کلسیم و منیزیم هستند که این بارهای مثبت پتاسیم باعث می‌شوند این دو یون از طریق مسیر بین سلولی (Paracellular) به فضای میان‌بافتی رفته و بازجذب شوند. اگرچه که بین سلول‌ها اتصالات محکم وجود دارد، اما این اتصالات در این قسمت نفرون چندان محکم نبوده (Leaky epithelia) و به این یون‌ها نفوذپذیر هستند.

این بازجذب کلسیم، مستقیماً تحت تأثیر Parathyroid Hormone نیست. اما سطح کلسیم پلاسما، روی آن اثر می‌گذارد. بر روی غشای بازولترال Ca2+-Sensing Receptor یا CaSR قرار دارد که سطح کلسیم پلاسما را می‌سنجد و میزان بازجذب کلسیم را تنظیم می‌کند.

اگر این گیرنده به میزان کافی تحریک شود، یعنی سطح کلسیم مناسب است. پس دلش نمی‌خواهد بیشتر از این کلسیم بازجذب شود. در نتیجه، باید بازجذب کلسیم را محدود بکند. چطور این کار را می‌کند؟ مهار کانال پتاسیمی. با مهار کانال پتاسیمی، الکتروپازیتیویتی در لومن کمتر خواهد شد و یون‌های دو ظرفیتی کمتری بازجذب می‌شوند.

جهش از نوع Loss-of-Function در این گیرنده باعث به وجود آمدن بیماری معروف Familial Hypercalcemic Hypocalciuria (FHH) می‌شود. یعنی دیگر این گیرنده نمی‌فهمد که سطح کلسیم کافی است و کانال‌های پتاسیمی را مهار نمی‌کند. به عبارت دیگر، به علت عدم تشخیص سطح کلسیم خون توسط CaSR، بازجذب کلسیم بیشتر شده و فرد مستعد هایپرکلسمی خفیف خواهد شد.

توضیح بیشتر برای نفروفیل‌ها:

فکر می‌کنید که در عملکرد NKCC2 کدام یون نقش محدودکننده (Rate-Limiting Step) را دارد؟ در نگاه اول به نظر می‌آید که این یون پتاسیم است؛ زیرا که مقدارش در لومن از دو یون دیگر کمتر است؛ اما این‌طور نیست.

با این چرخه‌ای که برای پتاسیم وجود دارد، پتاسیم برای NKCC2 تأمین می‌شود. جالب است که فعالیت این کانال‌های نشتی پتاسیم به ATP حساس است. شبیه به اتفاقی که در سلول بتا پانکراس می‌افتد. در آن سلول، گلوکز وارد می‌شد و ATP ساخته می‌شد و این ATP منجر به مهار کانال نشتی پتاسیمی می‌شد و پتاسیم در سلول باقی می‌مانْد و درون سلول مثبت‌تر می‌شد و سلول به پتانسیل آستانه می‌رسید.

این‌جا هم مشابه است. هر چه سدیم بیشتری وارد سلول شود، پمپ سدیم پتاسیم ATP بیشتری مصرف می‌کند تا سدیم‌ها را بیرون کند. در نتیجه سطح ATP درون سلول پایین می‌آید. پس دیگر ATP وجود ندارد که کانال پتاسیمی را مهار کند و پتاسیم‌ها به لومن برمی‌گردند.

پس این پتاسیم نیست که عامل محدودکننده است.

یون محدودکننده، کلراید است. اتفاقاً دارویی مثل فوروزماید، برای همین محل اتصال کلراید، با آن یون رقابت می‌کند.

دیورتیک قوس هنله یا دیورتیک لوپ

دیورتیک‌های لوپ، NKCC2 را مهار می‌کنند. این دارو از سمت غشای لومینال به این پروتئین وصل می‌شود، پس دارو باید برای اثرگذاری به داخل لومن ترشح یا فیلتر شود.

در نتیجه‌ی مهار NKCC2، دفع یون‌های سدیم، پتاسیم، کلراید، منیزیم و کلسیم در ادرار زیاد می‌شود.

دقت کنیم که دفع سدیم و دفع کلسیم معادل هایپوناترمی و هایپوکلسمی نیست. به همین خاطر می‌گوییم که دیورتیک لوپ خاصیت کلسیوریک (Calciuric) دارد. نمی‌گوییم که لزوماً هایپوکلسمی می‌دهد. چرا؟ چون در یک فرد طبیعی، اگر کلسیم کم شود، بلافاصله هورمون پاراتیروئید (PTH) این مسئله را جبران خواهد کرد و حالا با وجود دفع بیشتر کلسیم در ادرار، سطح کلسیم خون طبیعی خواهد بود.

اما برای پتاسیم و منیزیم، هورمونی مشابه با PTH نداریم و این دفع در ادرار به اندازه‌ای است که بتواند فرد را دچار هایپوکالمی و هایپومنیزمی بکند.

هم‌چنین دیورتیک لوپ علاوه بر این‌که بازجذب پتاسیم را در لوپ هنله کاهش می‌دهد، با مکانیسم‌های مشابهی که برای استازولامید گفته شد (مثلاً با افزایش جریان ادرار در قسمت انتهایی نفرون)، باعث دفع بیشتر پتاسیم نیز می‌گردد.

منطقی است که از همین خاصیت برای درمان هایپرکلسمی، هایپرمنیزمی و هایپرکالمی استفاده بشود.

در مورد سدیم و کلراید چطور؟ دیورتیک لوپ هم خاصیت ناتریوز (Natriuresis) دارد و هم خاصیت دفع کلراید. به عبارت دیگر دفع نمک داریم. اما هایپوناترمی را انتظار نداریم. چرا؟ چون دیورتیک لوپ آب بیشتری را نسبت به سدیم دفع می‌کند. جزئیات این مسئله و این‌که چطور فورزماید این کار را انجام می‌دهد، بسیار مهم است و در درسی جداگانه به آن خواهیم پرداخت. فعلاً بدانیم که با فورزماید انتظار دیدن هایپوناترمی را نداریم.

به خاطر دیورز ایجاد شده، فرد مایع از دست داده و حجم داخل عروقی‌اش کم خواهد شد (Hypovolemia). در نتیجه فشار خون این افراد پایین می‌آید.

پس تا به این‌جا می‌توانیم اثرات را این‌گونه بنویسیم:

Hypokalemic Hypomagnesemic Hypercalciuric Hypovolemia

کاهش حجم عروقی باعث فعال‌سازی Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS) می‌شود.

آنژیوتانسین ۲ با اثر بر توبول پروگزیمال، فعالیت آن را زیاد می‌کند. همان‌طور که در درس توبول پروگزیمال گفته شد، هر چقدر فعالیت توبول پروگزیمال بیشتر باشد، بازجذب بی‌کربنات نیز بیشتر است.

به عبارت دیگر، عامل محدودکننده‌ی بازجذب بی‌کربنات، افزایش سدیم و متعاقباً افزایش حجم بود که اجازه‌ی بازجذب بیشتر سدیم را نمی‌داد. در نتیجه فعالیت Na/H Exchanger کمتر می‌شد و متعاقباً یون هیدروژن کمتری در لومن وارد می‌شد که با بی‌کربنات ترکیب شده و کمک به جذب آن بکند.

الان که ناتریوز ایجاد شده و سدیم نیز دفع می‌شود و کمبود حجم نیز داریم، توبول پروگزیمال با توان بیشتر فعالیت می‌کند. پس، آنژیوتانسین ۲ در نهایت بازجذب بی‌کربنات را هم بیشتر می‌کند.

هم‌چنین از فعالیت سیستم فوق، آلدوسترون نیز بیشتر می‌شود. آلدوسترون بر سلول‌های اصلی (Principal) و بینابینی (Intercalated) اثر می‌گذارد. Aldosterone در سلول‌های Intercalated Type A باعث دفع Acid شده و یون هیدروژن را دفع می‌کند. این موضوع، باعث ایجاد آلکالوز متابولیک می‌شود. این بی‌کربنات اضافی، حالا که توبول پروگزیمال تقویت شده و تشنه‌ی بازجذب سدیم و آب است، بازجذب می‌شود.

آلدوسترون در سلول‌های اصلی نیز گیرنده دارد. در آن‌جا، تعداد ENaC را – با افزایش بیان ژن – افزایش می‌دهد. در نهایت، بازجذب سدیم و متعاقباً ترشح پتاسیم، افزایش پیدا خواهد کرد.

اثر کلی تمام تغییرات فوق را می‌توانیم این‌گونه بیان کنیم:

Hypovolemic Hypokalemic Hypomagnesemic Hypercalciuric Metabolic Alkalosis

یک اثر دیگر ماند. یکی دیگر از نتایج افزایش فعالیت توبول پروگزیمال در اثرِ هایپوولمی ایجادشده به خاطر دیورتیک‌های لوپ، افزایش بازجذب اسید اوریک و در نتیجه، به وجود آمدن Hyperuricemia و متعاقباً مستعد شدن به حمله‌ی نقرس (Gout) است. Diuretic-Induced Hyperuricemia یک یافته شایع در کسانی است که دیورتیک لوپ یا تیازید مصرف می‌کنند.

همیشه در هنگام نقرس در فردی که انتظار نقرس نداریم، مثلاً یک خانم در سن باروری، باید به دنبال عوامل ثانویه بگردیم که یکی از شایع‌ترین و مهم‌ترین علت‌ها، همین مصرف دیورتیک است.

البته، دیورتیک‌ها با دو اثر این کار را می‌کنند. یکی غیرمستقیم است (به علت کاهش حجم و تحریک توبول پروگزیمال). دومین اثر مستقیم بوده که به علت مهار یکی از پروتئین‌های ترشح‌کننده‌ی اسید اوریک است.

پس اثرات را این‌گونه بیان کنیم:

Hypovolemic Hyperuricemic Hypokalemic Hypomagnesemic Hypercalciuric Metabolic Alkalosis

در سلول‌های Intercalated Type A نیز آنزیم کربنیک انهیدراز وجود دارد. این سلول‌ها که مسئول تنظیم اسید و باز هستند، با استفاده از این آنزیم، کربنیک اسید تولید کرده که به یون هیدروژن و بی‌کربنات تفکیک می‌شود. یون بی‌کربنات در غشای بازولترال با کلر تعویض گشته و وارد خون می‌گردد. یون هیدروژن نیز از غشای لومینال، توسط پمپ هیدروژن (H+-ATPase) و یا تعویض‌کننده‌ی هیدروژن-پتاسیم (H+-K+-ATPase) به داخل لومن ترشح می‌شود.

منبع عکس: اصول طب داخلی هریسون، ویرایش بیست‌ و‌ یکم.

در این‌جا، بر خلاف توبول پروگزیمال، هیدروژن ترشح‌شده به لومن دیگر با بی‌کربنات ترکیب نمی‌شود. در نتیجه، این هیدروژن ادرار را اسیدی کرده و این قسمت مسئول اصلی اسیدی کردن ادرار است. هرگونه اشکالی در این سلول، منجر به نقص در اسیدی کردن خواهد شد. همان‌طور که اشاره شد، این دسته از بیماری‌ها که اسیدی کردن لومن دارای اختلال است، Renal Tubular Acidosis نام دارد.

این نوع آن، Renal Tubular Acidosis Type 1 (RTA Type I) یا Distal RTA (به خاطر محلش که در DCT است) نام گرفته است.. در این بیماری، pH ادرار همواره قلیایی خواهد بود (بیشتر از ۵/۵)؛ زیرا که کلیه توانایی اسیدی کردن ادرار را ندارد.

خالی از لطف نیست که همین‌جا از Bartter’s Syndrome بگوییم که انواع مختلفی دارد و به خاطر اختلال در پروتئین‌های نام‌برده ایجاد می‌شود. بارتر کلاسیک ناشی از اختلال در NKCC2 است. در نتیجه، دفع یون‌های سدیم و پتاسیم و کلراید در ادرار زیاد خواهد شد. هم‌چنین به دلیل از بین رفتن Electropositivity در لومن، مسیر بین‌سلولی بازجذب منیزیم و کلسیم نیز مختل شده و دفع این یون‌ها نیز در ادرار زیاد می‌شود.

این نوع از سندرم بارتر، همانند این است که فرد دیورتیک لوپ مصرف بکند. پس، علائم سندرم بارتر عبارت است از: آلکالوز متابولیک هایپوکالمیک، افزایش حجم ادرار، فشار خون پایین تا نرمال، افزایش دفع الکترولیت‌ها در ادرار. افزایش دفع منیزیم (٪ ۲۰ افراد) و کلسیم بستگی به نوع جهش دارد.

پس این‌طور بگوییم:

Hypotensive Hypokalemic Metabolic Alkalosis ± Hypercalciuria

هم‌چنین در سندرم بارتر، تولید پروستاگلاندین در کلیه افزایش می‌یابد. حدس بر این است که این پروستاگلاندین‌ها با افزایش تولید رنین، در افزایش شدید فعالیت سیستم رنین-آنژیوتنسین-آلدسترون نقش دارند.

دکتر فردریک بارتر (۱۹۸۳-۱۹۱۴)، اندوکرینولوژیست آمریکایی بود که دو سندرم بارتر و Syndrome of Inappropriate ADH Secretion را کشف کرد. او به موضوع مسمومیت با قارچ نیز علاقه‌ی خاصی داشت (منبع عکس).

انواع دیورتیک لوپ

انواع دیورتیک مؤثر بر قوس هنله یا دیورتیک لوپ را می‌توانیم به دو دسته تقسیم کنیم: دیورتیک‌های لوپ سولفونامیدی و غیرسولفونامیدی.

از تمامی این داروها، تنها فوروزماید یا همان لازیکس در ایران موجود است. فورو (Furo) در فوروزماید به وجود حلقه فوران (Furan) در ساختار این دیورتیک اشاره دارد. سال ۱۹۵۹ توسط Karl Strum ساخته شد و چند سال بعد، از سازمان غذا و دارو ایالات متحده آمریکا، مجوز لازم را گرفت.

این دارو در ایران با نام تجاری لازیکس معروف است. برخی می‌گویند که Lasix مخفف Lasts Six Hours است که به حداکثر طول اثر دارو اشاره دارد (یعنی گذشت چهار نیمه عمر).

فوروزماید هم به فرم خوراکی و هم تزریقی موجود است. قرص‌های ۴۰ میلی‌گرمی و ویال‌های ۲ میلی‌لیتری که ۱۰ میلی‌گرم در میلی‌لیتر هستند، موجود است.

اثرات و کاربردهای فوروزماید (دیورتیک لوپ)

درمان ادم ریه

دیورتیک‌های لوپ فشار عروق ریوی را نیز کاهش می‌دهند (با گشادکردن وریدها که به خاطر آزاد شدن پروستاگلاندین از ورید است).

از این خاصیت‌شان، در درمان ادم ریوی حاد (Acute Pulmonary Edema) استفاده می‌شود (+). از درمان‌های تقریباً همیشگی در هنگام ادم ریوی، فوروزماید است.

دفع حجم اضافی

از دیورتیک لوپ برای دفع حجم اضافی (درمان Volume Overload) استفاده می‌شود.

دیورتیک لوپ، قوی‌ترین اثر دیورز را ایجاد می‌کنند. قسمتی از این اثر به خاطر مهار NKCC2 است. اما برای این‌که بتوانیم آن‌ها را به خوبی با دیورتیک‌های دیگر مقایسه بکنیم، باید بدانیم که دیورتیک‌های لوپ باعث اختلال در Countercurrent Multiplier System می‌شوند.

این مکانیسم آن‌قدر اهمیت دارد که تصمیم گرفتیم درسی جداگانه را به آن اختصاص دهیم. پیشنهادمان این است که پس از اتمام این درس، با مراجعه به درس مربوطه در مدرسه پزشکی در مورد این سیستم و نحوه غلیظ شدن ادرار توسط کلیه بیشتر بخوانید.

دیورتیک‌های لوپ با ایجاد تداخل در Countercurrent Multiplier System، قدرت غلیظ کردن ادرار را از کلیه گرفته و باعث می‌شوند که یک ادرار رقیق دفع بشود. به همین خاطر است که دیورتیک‌های لوپ، قوی‌ترین دیورتیک‌های موجود هستند و می‌توانند سبب هایپوولمی (Hypovolemia) شدید شوند.

درمان هایپرکلسمی و هایپرکلمی و هایپرمنیزمی

از آن‌جایی که دیورتیک‌های لوپ می‌توانند دفع پتاسیم و کلسیم را زیاد کنند، از آن‌ها در درمان هایپرکالمی و هایپرکلسمی استفاده می‌شود. همین نکته برای منیزیم نیز صادق است.

توجه به این مسئله ضروری است که در هایپرکلسمی، اثر هورمون ضد ادراری (ADH) بر کلیه ضعیف می‌شود و در نتیجه به نوعی مقاومت به ADH یا ADH Resistance داریم. همان‌چیزی که تا همین چند وقت پیش به آن Nephrogenic Diabetes Insipidus می‌گفتند. پس فرد مایع زیادی دفع کرده و کمبود حجم دارد.

اگر مایعات وریدی کافی در هنگام درمان داده نشود، با کاهش حجم عروقی در هایپرکلسمی، این هایپوولمی می‌تواند حتی بدتر بشود و باید این حجم از دست رفته را قبل از شروع دیورتیک، جایگزین کنیم.

عوارض جانبی فوروزماید

جمله‌ی معروفی از جان استرمن (John Sterman) وجود دارد که می‌گوید: «چیزی به نام اثرهای جانبی وجود ندارد؛ تنها چیزی که می‌بینیم اثر است

در مورد فوروزماید، این جمله به زیبایی مصداق دارد.

اگر برای دفع حجم اضافی (مثلاً در نارسایی قلبی یا کلیوی) از فوروزماید استفاده کنیم و ببینیم که فرد هایپوکالمی پیدا کرده، معمولاً می‌گوییم اثر جانبی فورزماید است. اما اگر از همین فورزماید برای درمان هایپرکالمی استفاده کنیم که دفع پتاسیم را زیاد کند، دیگر به آن اثر می‌گوییم.

موضوع این است که تمامی اثرات بحث‌شده را می‌توان بنا بر هدف خود، اثر جانبی یا اثر اصلی در نظر گرفت. البته افزایش اسید اوریک هیچ‌گاه مطلوب نیست و همیشه برای ما اثر جانبی و نامطلوب است.

اما اگر بخواهیم لیست کنیم، شامل موارد زیر می‌شود:

  • هایپوولمی
  • هایپوکلمی
  • هایپومنیزمی
  • هایپرکلسیوری
  • آلکالوز متابولیک
  • افزایش اوریک اسید

در کنار اثرات فوق، یک سری عارضه قطعاً نامطلوب دیگر نیز وجود دارد: مهم‌ترین آن‌ها واکنش‌های آلرژیک و آسیب شنوایی هستند.

آسیب شنوایی (Ototoxicity) از عوارض شناخته‌شده‌ی فوروزماید است. این کاهش شنوایی، معمولاً موقتی است. البته اثر آن بر گوش، هنگام استفاده از داروهای اتوتوکسیک دیگر (همانند آمینوگلیکوزیدها) تشدید می‌شود.

چندین مکانیسم برای این عارضه مطرح شده است. مثلاً این‌که باعث آسیب به سلول‌ها و از بین رفتن اتصالات محکم در دیواره‌ی عروق Stria Vascularis می‌شود یا این‌که روی پروتئین انتقال‌دهنده‌ی مشابهی در گوش اثر می‌گذارد.

در مورد واکنش‌های آلرژیک نیز، حواسمان باشد که عمدتاً به خاطر گروه سولفونامیدی بوده و لیست داروهای سولفونامیدی در درس مربوط به استازولامید موجود است.


ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است:

دیدگاه‌ خود را بنویسید

برای نوشتن دیدگاه باید وارد شوید.
اسکرول به بالا