فوروزماید یا لازیکس | دیورتیک‌ مؤثر بر لوپ هنله (قوس هنله)

یاد کردن از فردریش گوستاو یاکوب هنله، پزشک و پاتولوژیست آلمانی، نقطه آغاز مناسبی برای نوشتن از فوروزماید (با نام تجاری معروف لازیکس) است.

هنله، بیش از دویست سال پیش، در سال ۱۸۰۹ میلادی به دنیا آمد. نام هنله، قوس معروف نفرون را برای‌مان یادآوری می‌کند؛ اما دستاوردهای دیگر هنله، کم‌تر از دستاوردش در مورد کلیه نیستند.

هنله، با دغدغه‌ها و فکری فراتر از زمان خود، از مخالفان «میاسما» بود. طرفداران میاسما می‌گفتند که طاعون، وبا و دیگر بیماری‌های مسری کشنده، به خاطر نوعی هوای مسموم و آلوده ایجاد شده که از مواد در حال پوسیدن آزاد می‌شود.

هنله مخالف بود. شاگرد او، رابرت کخ، نیز مخالف بود. کخ راه استاد را ادامه داد و در نهایت توانست نظریه‌ی میکروبی را برای بیماری‌ها اثبات کند. اما نام هنله نیز فراموش نشد.

علاوه بر این‌که او را از پیش‌گامان پزشکی مدرن می‌دانند، نام او به کشفیات فراوانش در بدن انسان نیز گره خورده که معروف‌ترین‌شان لوپ هنله یا همان قوس هنله است.

سال ۱۸۶۶ بود که هنله این ساختار را با نقاشی‌هایی که از آن کشیده بود، به جامعه علمی معرفی کرد.

ساختار قوس هنله (لوپ هنله)

قوس هنله لوله‌ای U شکل است.

یک قسمت پایین‌رونده (descending) دارد که شروع این قسمت، انتهای توبول پروگزیمال است و یک قسمت بالارونده (ascending) که انتهای این قسمت به توبول دیستال متصل می‌شود.

قسمت بالارونده را به دو بخش تقسیم می‌کنند. نازک بالارونده (thin ascending) و ضخیم بالارونده (thick ascending).

قوس هنله دو کار اصلی دارد:

• بازجذب حدود ۲۵ تا ۳۵ درصد از یون‌های سدیم و کلراید فیلتر شده.
• بازجذب بیشتر نمک نسبت به آب (رقیق‌سازی مایع داخل توبول): این ویژگی برای دفع ادرار با اسمولالیته متفاوت نسبت به پلاسما ضروری است.

در ادامه ساختار سلولی قوس هنله را بررسی می‌کنیم که متوجه بشویم چطور این دو کار را انجام می‌دهد.

یکی از مهم‌ترین پروتئین‌هایی که در غشای لومینال بخش ضخیم بازوی بالارونده‌ی هنله (thick ascending limb of Henle یا TALH) قرار دارد، Na⁺/K⁺/2Cl^– Co-transporter یا NKCC2 است.

پروتئین NKCC دو ایزوفرم دارد. نوع ۲ آن اختصاصاً در TALH وجود دارد و عدد ۲، به این ایزوفرم خاص اشاره می‌کند. NKCC1 در سراسر بدن وجود دارد.

این پروتئین، حمل‌کننده‌ی یک یون سدیم، یک یون پتاسیم و دو یون کلراید از لومن به داخل سلول است. این پروتئین، دو یون مثبت و دو یون منفی را به داخل سلول می‌آورد و در نتیجه از لحاظ بار الکتریکی، تغییری در لومن یا در سلول اتفاق نمی‌افتد (Electroneutral).

یون کلراید از طریق کانال‌هایی که در غشای بازولترال وجود دارد، از سلول خارج می‌شود. سدیمی نیز که به داخل سلول می‌آید، از طریق پمپ سدیم پتاسیم به خارج رفته و به جای آن، پتاسیم به داخل سلول می‌آید.

همان‌طور که دیدیم، پتاسیم از دو راه به داخل سلول آمده و تجمع پیدا می‌کند. این پتاسیم باید از جایی خارج شود.

تعدادی کانال در غشای لومینال قرار دارند که پتاسیم را در جهت شیب غلظتش به خارج سلول می‌فرستند (این کانال‌ها از نوع ROMK هستند). به همراه پتاسیمی که به لومن می‌رود، آنیونی وجود ندارد. در نتیجه، داخل لومن مثبت (Electropositive) می‌شود.

این بارهای مثبت، از لحاظ الکتریکی، بر بارهای مثبت دیگر نیروی دافعه وارد می‌کنند (کاتیون‌های دو ظرفیتی و تک‌ظرفیتی). دو یون مهم در این‌جا کلسیم و منیزیم هستند. بارهای مثبت پتاسیم باعث می‌شوند این دو کاتیون از طریق مسیر بین سلولی (Paracellular) به فضای میان‌بافتی رفته و بازجذب شوند.

اگرچه که بین سلول‌ها اتصالات محکم وجود دارد، اما این اتصالات در این قسمت نفرون چندان محکم نبوده (leaky epithelia) و به این یون‌ها نفوذپذیر هستند.

بازجذب کلسیم در قوس هنله

بازجذب کلسیم در قوس هنله، مستقیماً تحت تأثیر Parathyroid Hormone نیست؛ اما سطح کلسیم پلاسما، روی آن اثر می‌گذارد.

بر روی غشای بازولترال Ca²⁺-Sensing Receptor یا CaSR قرار دارد که سطح کلسیم پلاسما را می‌سنجد و میزان بازجذب کلسیم را تنظیم می‌کند.

اگر این گیرنده به میزان کافی تحریک شود، یعنی سطح کلسیم مناسب است. پس در هنگام تحریک کافی توسط کلسیم، باید به طریقی بازجذب کلسیم محدود بشود.

چطور این کار را می‌کند؟ کلسیم از طریق مثبت شدن داخل لومن، بازجذب می‌شد؛ در نتیجه برای محدود کردن بازجذب آن، باید از مثبت شدن لومن جلوگیری شود.

با مهار کانال پتاسیمی (همان ROMK)، الکتروپازیتیویتی در لومن کمتر خواهد شد و کاتیون‌های کمتری بازجذب می‌شوند.

جهش از نوع Loss-of-Function در CaSR باعث به وجود آمدن بیماری معروف Familial Hypercalcemic Hypocalciuria (FHH) می‌شود.

در FHH دیگر این گیرنده نمی‌فهمد که سطح کلسیم کافی است و کانال‌های پتاسیمی را مهار نمی‌کند. به عبارت دیگر، به علت عدم تشخیص سطح کلسیم خون توسط CaSR، بازجذب کلسیم بیشتر شده و فرد مستعد هایپرکلسمی خفیف خواهد شد.

همین گیرنده در غده پاراتیروئید نیز وجود دارد و پاراتیروئید از طریق آن متوجه سطح کلسیم خون می‌شود. در نتیجه در آن‌جا نیز پاراتیروئید متوجه سطح کافی کلسیم نخواهد شد و هم‌چنان با وجود کلسیم بالا، PTH ترشح می‌کند.

در FHH، هایپرکلسمی خفیف با PTH سرکوب نشده به همراه کلسیم ادرار پایین داریم.

فوروزماید | دیورتیک قوس هنله یا دیورتیک لوپ

اثر فوروزماید بر سدیم، پتاسیم، کلر، منیزیم و کلسیم

دیورتیک های لوپ مثل فوروزماید، NKCC2 را مهار می‌کنند. این دارو از سمت غشای لومینال به این پروتئین وصل می‌شود، پس دارو باید برای اثرگذاری به داخل لومن ترشح یا فیلتر شود.

در نتیجه‌ی مهار NKCC2 توسط فوروزماید، دفع یون‌های سدیم، پتاسیم، کلراید، منیزیم و کلسیم در ادرار زیاد می‌شود.

دیورتیک لوپ هم خاصیت دفع سدیم (ناتریورز یا natriuresis) دارد و هم خاصیت دفع کلراید. به عبارت دیگر دفع نمک داریم. دفع نمک را معادل هایپوناترمی در نظر نگیریم. اتفاقاً در مصرف فوروزماید ایجاد هایپوناترمی را انتظار نداریم.

این موضوع یکی از بزرگ‌ترین خطاها در مورد فوروزماید است که پزشکان و پرستاران فکر می‌کنند با مصرف فوروزماید هایپوناترمی دیده می‌شود. اتفاقاً فوروزماید در درمان برخی از انواع هایپوناترمی می‌تواند استفاده شود.

چرا؟ چون دیورتیک لوپ آب بیشتری را نسبت به سدیم دفع می‌کند.

فوروزماید با کاهش اسمولالیتی مدولای کلیه باعث می‌شود که قدرت تغلیظ ادرار از کلیه گرفته شود. در نتیجه دفع آب زیاد شده و کلیه نمی‌تواند – حتی در حضور هورمون ضد ادراری – آب چندانی بازجذب بکند. در نتیجه در اثر مصرف فوروزماید، به علت دفع بیشتر آب نسبت به دفع سدیم، انتظار دیدن هایپوناترمی را نداریم.

جزئیات این مسئله و این‌که چطور فوروزماید این کار را انجام می‌دهد، بسیار مهم است و در درس سرنوشت آب و سدیم در نفرون به آن پرداخته‌ایم.

دیورتیک لوپ دفع کلسیم را نیز زیاد می‌کند. این‌جا هم مواظب باشیم که دفع کلسیم معادل ایجاد هایپوکلسمی نیست. به همین خاطر می‌گوییم که دیورتیک لوپ خاصیت دفع کلسیم (کلسیورز یا calciuresis) دارد. نمی‌گوییم که هایپوکلسمی می‌دهد.

چرا؟ چون در یک فرد طبیعی، اگر کلسیم کم شود، بلافاصله هورمون پاراتیروئید (PTH) این مسئله را جبران خواهد کرد و حالا با وجود دفع بیشتر کلسیم در ادرار، معمولاً سطح کلسیم خون طبیعی خواهد بود.

از خاصیت کلسیورز فوروزماید برای درمان هایپرکلسمی استفاده می‌شود. البته دقت کنیم که در کلیه‌ی سالم، فوروزماید دفع آب را به شدت افزایش می‌دهد. در نتیجه در درمان هایپرکلسمی، اگر فوروزماید را بدون مایع کافی به بیمار بدهیم، به علت دفع بیشتر آب به نسبت کلسیم، حتی ممکن است هایپرکلسمی بیمار تشدید شود.

هم‌چنین دیورتیک لوپ خاصیت دفع پتاسیم (کالیورز یا kaliuresis) و منیزیم (منیزیورز یا magnesiuresis) نیز دارد.

اما برای پتاسیم و منیزیم، هورمونی مشابه با PTH نداریم و این دفع در ادرار به اندازه‌ای است که می‌تواند فرد را دچار هایپوکالمی و هایپومنیزمی بکند.

هم‌چنین دیورتیک لوپ علاوه بر این‌که بازجذب پتاسیم را در لوپ هنله کاهش می‌دهد، با مکانیسم‌های مشابهی که برای استازولامید گفته شد (مثلاً با افزایش جریان ادرار در قسمت انتهایی نفرون)، باعث دفع بیشتر پتاسیم نیز می‌گردد.

در نتیجه فوروزماید برای درمان هایپرکالمی و هایپرمنیزمی نیز استفاده می‌شود.

اثر فوروزماید بر حجم و اسید و باز

به خاطر دیورز ایجاد شده، فرد مایع از دست داده و حجم داخل عروقی‌اش کم خواهد شد (hypovolemia). در نتیجه فشار خون این افراد پایین می‌آید.

پس تا به این‌جا می‌توانیم اثرات را این‌گونه بنویسیم:

Hypokalemic Hypomagnesemic Hypercalciuric Hypovolemia

کاهش حجم عروقی باعث فعال‌سازی renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) می‌شود که در درس اثر ساکوبیتریل این سیستم را توضیح داده‌ایم.

آنژیوتانسین ۲ با اثر بر توبول پروگزیمال، فعالیت آن را زیاد می‌کند. همان‌طور که در درس توبول پروگزیمال گفته شد، هر چقدر فعالیت توبول پروگزیمال بیشتر باشد، بازجذب بی‌کربنات نیز بیشتر است.

به عبارت دیگر، عامل محدودکننده‌ی بازجذب بی‌کربنات، افزایش سدیم و متعاقباً افزایش حجم بود که اجازه‌ی بازجذب بیشتر سدیم را نمی‌داد.

در نتیجه، فعالیت Na⁺/H⁺ exchanger کمتر می‌شد و متعاقباً یون هیدروژن کمتری به لومن وارد می‌شد که با بی‌کربنات ترکیب شده و به جذب آن کمک بکند.

الان که با مصرف فوروزماید، ناتریوز ایجاد شده و سدیم نیز دفع می‌شود و کمبود حجم نیز داریم، توبول پروگزیمال با توان بیشتر فعالیت می‌کند. پس، آنژیوتانسین ۲ در نهایت بازجذب بی‌کربنات را هم بیشتر می‌کند.

هم‌چنین از فعالیت سیستم فوق، آلدوسترون نیز بیشتر می‌شود. آلدوسترون بر سلول‌های اصلی (principal) و بینابینی (intercalated) اثر می‌گذارد. Aldosterone در سلول‌های Intercalated Type A باعث دفع Acid شده و یون هیدروژن را دفع می‌کند.

این موضوع، باعث ایجاد آلکالوز متابولیک می‌شود. این بی‌کربنات اضافی، حالا که توبول پروگزیمال تقویت شده و تشنه‌ی بازجذب سدیم و آب است، بازجذب می‌شود.

اثر کلی تمام تغییرات فوق را می‌توانیم این‌گونه بیان کنیم:

Hypovolemic Hypokalemic Hypomagnesemic Hypercalciuric Metabolic Alkalosis

اثر فوروزماید بر اسید اوریک

یکی دیگر از نتایج افزایش فعالیت توبول پروگزیمال در اثرِ هایپوولمی ایجادشده به خاطر دیورتیک‌های لوپ، افزایش بازجذب اسید اوریک و در نتیجه، به وجود آمدن هایپر اوریسمی و متعاقباً مستعد شدن به حمله‌ی نقرس (Gout) است.

ایجاد Diuretic-Induced Hyperuricemia یک یافته شایع در کسانی است که دیورتیک لوپ یا تیازید مصرف می‌کنند.

همیشه در هنگام نقرس در فردی که انتظار نقرس نداریم، مثلاً یک خانم در سن باروری، باید به دنبال عوامل ثانویه بگردیم که یکی از شایع‌ترین و مهم‌ترین علت‌ها، همین مصرف دیورتیک است.

البته، دیورتیک‌ها با دو اثر این کار را می‌کنند. یکی غیرمستقیم است (به علت کاهش حجم و تحریک توبول پروگزیمال). دومین اثر مستقیم بوده که به علت مهار یکی از پروتئین‌های ترشح‌کننده‌ی اسید اوریک است.

پس اثرات را این‌گونه بیان کنیم:

Hypovolemic Hyperuricemic Hypokalemic Hypomagnesemic Hypercalciuric Metabolic Alkalosis

سندرم بارتر

خالی از لطف نیست که همین‌جا از Bartter’s Syndrome بگوییم.

سندرم بارتر انواع مختلفی دارد و به خاطر اختلال در پروتئین‌های نام‌برده ایجاد می‌شود.

بارتر کلاسیک ناشی از اختلال در NKCC2 است. در نتیجه، دفع یون‌های سدیم و پتاسیم و کلراید در ادرار زیاد خواهد شد. هم‌چنین به دلیل از بین رفتن electropositivity در لومن، مسیر بین‌سلولی بازجذب منیزیم و کلسیم نیز مختل شده و دفع این یون‌ها نیز در ادرار زیاد می‌شود.

بارتر کلاسیک همانند این است که فرد دیورتیک لوپ مصرف بکند.

پس، علائم سندرم بارتر عبارت است از: آلکالوز متابولیک هایپوکالمیک، افزایش حجم ادرار، فشار خون پایین تا نرمال، افزایش دفع الکترولیت‌ها در ادرار.

افزایش دفع منیزیم (٪ ۲۰ افراد) و کلسیم بستگی به نوع جهش دارد.

پس این‌طور بگوییم:

Hypotensive Hypokalemic Metabolic Alkalosis ± Hypercalciuria

هم‌چنین در سندرم بارتر، تولید پروستاگلاندین در کلیه افزایش می‌یابد. حدس بر این است که این پروستاگلاندین‌ها با افزایش تولید رنین، در افزایش شدید فعالیت سیستم رنین – آنژیوتنسین – آلدوسترون نقش دارند.

انواع دیورتیک لوپ

انواع دیورتیک مؤثر بر قوس هنله یا دیورتیک لوپ را می‌توانیم به دو دسته تقسیم کنیم: دیورتیک‌های لوپ سولفونامیدی و غیرسولفونامیدی.

از تمامی این داروها، تنها فوروزماید یا همان لازیکس در ایران موجود است. فورو (Furo) در فوروزماید به وجود حلقه فوران (Furan) در ساختار این دیورتیک اشاره دارد. لازیکس در سال ۱۹۵۹ توسط Karl Sturm ساخته شد (+) و چند سال بعد، از سازمان غذا و دارو ایالات متحده آمریکا، مجوز لازم را گرفت.

این دارو در ایران با نام تجاری لازیکس معروف است.

برخی می‌گویند که Lasix مخفف Lasts Six Hours است که به حداکثر طول اثر دارو اشاره دارد (یعنی گذشت چهار نیمه عمر).

کاربرد فوروزماید (دیورتیک لوپ)

درمان ادم ریه

دیورتیک‌های لوپ فشار عروق ریوی را کاهش می‌دهند (با گشاد کردن وریدها که به خاطر آزاد شدن پروستاگلاندین از ورید است).

از این خاصیت‌شان، در درمان ادم ریوی حاد (acute pulmonary edema) استفاده می‌شود (+). از درمان‌های تقریباً همیشگی در هنگام ادم ریوی، فوروزماید است.

دفع حجم اضافی

از دیورتیک لوپ برای دفع حجم اضافی (درمان volume overload) استفاده می‌شود.

دیورتیک لوپ، قوی‌ترین اثر دیورز را ایجاد می‌کنند. قسمتی از این اثر به خاطر مهار NKCC2 است. اما برای این‌که بتوانیم آن‌ها را به خوبی با دیورتیک‌های دیگر مقایسه بکنیم، باید بدانیم که دیورتیک‌های لوپ باعث اختلال در Countercurrent Multiplier System می‌شوند.

این مکانیسم آن‌قدر اهمیت دارد که تصمیم گرفتیم درسی جداگانه را به آن اختصاص دهیم. پیشنهادمان این است که پس از اتمام این درس، با مراجعه به درس سرنوشت آب و سدیم در مدرسه پزشکی در مورد این سیستم و نحوه غلیظ شدن ادرار توسط کلیه بیشتر بخوانید.

دیورتیک های لوپ با ایجاد تداخل در Countercurrent Multiplier System، قدرت غلیظ کردن ادرار را از کلیه گرفته و باعث می‌شوند که یک ادرار رقیق دفع بشود. به همین خاطر است که دیورتیک‌های لوپ، قوی‌ترین دیورتیک‌های موجود هستند و می‌توانند سبب هایپوولمی (Hypovolemia) شدید شوند.

درمان هایپرکلسمی و هایپرکالمی و هایپرمنیزمی

از آن‌جایی که دیورتیک‌های لوپ می‌توانند دفع پتاسیم و کلسیم را زیاد کنند، از آن‌ها در درمان هایپرکالمی و هایپرکلسمی استفاده می‌شود. همین نکته برای منیزیم نیز صادق است.

توجه به این مسئله ضروری است که در هایپرکلسمی، اثر هورمون ضد ادراری (ADH) بر کلیه ضعیف می‌شود و در نتیجه به نوعی مقاومت به ADH یا ADH Resistance داریم. همان‌چیزی که تا همین چند وقت پیش به آن Nephrogenic Diabetes Insipidus می‌گفتند. پس فرد مایع زیادی دفع کرده و کمبود حجم دارد.

اگر مایعات وریدی کافی در هنگام درمان داده نشود، با کاهش حجم عروقی در هایپرکلسمی، این هایپوولمی می‌تواند حتی بدتر بشود و باید این حجم از دست رفته را قبل از شروع دیورتیک، جایگزین کنیم.

درمان هایپوناترمی

دیورتیک لوپ در درمان هایپوناترمی به علت SIADH نیز کاربرد دارد. دیورتیک لوپ با کاهش قدرت تغلیظ ادرار، دفع آب فاقد الکترولیت (آب آزاد) را افزایش می‌دهد.

عوارض جانبی فوروزماید

جمله‌ی معروفی از جان استرمن (John Sterman) وجود دارد که می‌گوید: «چیزی به نام اثرهای جانبی وجود ندارد؛ تنها چیزی که می‌بینیم اثر است.»

در مورد فوروزماید، این جمله به زیبایی مصداق دارد.

اگر برای دفع حجم اضافی (مثلاً در نارسایی قلبی یا کلیوی) از فوروزماید استفاده کنیم و ببینیم که فرد هایپوکالمی پیدا کرده، معمولاً می‌گوییم اثر جانبی فوروزماید است.

اما اگر از همین فوروزماید برای درمان هایپرکالمی استفاده کنیم که دفع پتاسیم را زیاد کند، دیگر به آن اثر می‌گوییم.

موضوع این است که تمامی اثرات بحث‌شده را می‌توان بنا بر هدف خود، اثر جانبی یا اثر اصلی در نظر گرفت. البته افزایش اسید اوریک هیچ‌گاه مطلوب نیست و همیشه برای ما اثر جانبی و نامطلوب است.

در هر حال، اگر بخواهیم لیست کنیم، شامل موارد زیر می‌شود:

• هایپوولمی
• هایپوکالمی
• هایپومنیزمی
• هایپرکلسیوری
• آلکالوز متابولیک
• افزایش اوریک اسید خون

در کنار اثرات فوق، یک سری عارضه قطعاً نامطلوب دیگر نیز وجود دارد: مهم‌ترین آن‌ها واکنش‌های آلرژیک و آسیب شنوایی هستند.

آسیب شنوایی (Ototoxicity) از عوارض شناخته‌شده‌ی فوروزماید است. این کاهش شنوایی، معمولاً موقتی است. البته اثر آن بر گوش، هنگام استفاده از داروهای اتوتوکسیک دیگر (همانند آمینوگلیکوزیدها) تشدید می‌شود.

چندین مکانیسم برای این عارضه مطرح شده است. مثلاً این‌که باعث آسیب به سلول‌ها و از بین رفتن اتصالات محکم در دیواره‌ی عروق stria vascularis می‌شود یا این‌که روی پروتئین انتقال‌دهنده‌ی مشابهی در گوش اثر می‌گذارد.

در مورد واکنش‌های آلرژیک نیز حواسمان باشد که عمدتاً به خاطر گروه سولفونامیدی بوده و لیست داروهای سولفونامیدی در درس مربوط به استازولامید موجود است.

پیام درس

---

ترتیبی که مدرسه‌ پزشکی برای مطالعه‌ مجموعه درس‌های فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد می‌دهد، به صورت زیر است: