پس از آمدن زندگی به خشکی، یکی از دغدغهها، پیدا کردن سدیم کافی بود. بیشتر موجودات خشکی چنین دغدغهای داشتند. مثلاً میبینیم که بز کوهی برای تأمین سدیم، سنگ را لیس میزند.
اما برای پتاسیم، چنین دغدغهای کمتر بود و حتی مقدار پتاسیم به قدری بود که مکانیسمهای دفعی پتاسیم تقویت شد.
قسمتهای انتهایی نفرونهای ما (قسمتهای حساس به آلدوسترون) به این دو دغدغه میپردازند.
آنچه در ادامه میخوانید
سلولهای نفرون دیستال
در انتهای نفرون، یعنی قسمتهای انتهایی توبول دیستال و قسمت ابتدایی لوله جمعکننده، دو نوع سلول به نامهای سلول اصلی (Principal) و سلول بینابینی (Intercalated) وجود دارد:
- Principal Cells که آب و سدیم را بازجذب و پتاسیم را ترشح میکنند.
- Intercalated Cells که خود دو نوع A و B دارد و نقش اصلی آنها در تنظیم اسید و باز است. سلول نوع A، مشغول ترشح Acid است و تحت تأثیر Aldosterone. سلول نوع B نیز Bicarbonate ترشح میکند.
مانند دیگر قسمتهای نفرون، بین این سلولها نیز اتصالات محکمی وجود دارد که مانع حرکت آزاد پروتئینهای غشا میشوند. این موضوع باعث شده دو سمت غشا، پروتئینها و کارکرد متفاوتی از هم داشته باشند – به اصطلاح سلول قطبی (Polar) شده و غشا به دو قسمت Basolateral و Luminal تقسیم میشود.
سلول اصلی مانند تمامی سلولهای نفرون، در غشای بازولترال خود دارای پمپ سدیم پتاسیم بوده که با مصرف انرژی، سدیم را به خارج و پتاسیم را به داخل سلول منتقل میکند.
بازجذب سدیم و دفع پتاسیم در سلول اصلی
در غشای لومینال سلولهای اصلی، کانالی به نام Epithelial Sodium (Na) Channel (اختصاراً ENaC) قرار دارد. این کانال، سدیم را از لومن به داخل سلول میآورد. مقدار کمی سدیم که هنوز در این مسیر پر پیچ و خم بازجذب نشده و از طریق توبولهای کلیه به این سلولها میرسد، از طریق ENaC وارد سلولهای اصلی میشود.
به نظرتان چرا در این سلول در مسیر تکامل، کانال سدیمی قرار گرفته است؟ چرا مثل کمی قبل، یعنی در اوایل توبول دیستال، Na-Cl Co-transporter نداریم؟
سلولهای این قسمت از نفرون میتوانند آنقدر سدیم بازجذب کنند که غلظت سدیم لومن به کمتر از ۵ میلیمول در لیتر برسد. غلظت سدیم ادرار در افراد قبیله یانومامی که با نمک بیگانه بودند، حتی کمتر از یک میلیمول در لیتر میشد و این موضوع، قدرت این سلولها را نشان میدهد.
این میزان، از سدیم داخل سلول کمتر است. پس اگر قرار بود سدیم بر اساس شیب غلظتش جابهجا شود، نمیشد این مقدار بازجذب وجود داشته باشد.
پس چه چیزی است که سدیم را به داخل سلول میکِشد؟
اینجا سدیم همانند جناب سعدی میتواند بگوید: «ای بیبصر! من میروم؟ او میکشد قلاب را».
اینجا شیب غلظت شیمیایی نیست. اینطور نیست که سدیم داخل سلول کمتر از بیرون باشد و سدیم به داخل برود. پس کدام قلاب است که سدیم را میکشد؟ شیب الکتریکی. اینکه داخل سلول منفی است و سدیم یک بار مثبت.
سدیم راست میگوید که او یعنی سلول قلاب را میکشد. داخل سلول الکترونگاتیو بوده و سدیم را به سمت خود میکشد.
چرا داخل سلول منفی است؟ عمدتاً به خاطر فعالیت پمپ سدیم پتاسیم که سه سدیم (سه بار مثبت) را به بیرون و دو پتاسیم (دو بار مثبت) را به داخل سلول میآورد.
پروتئینهای Co-Transporter وابسته به شیب غلظت شیمیایی هستند و نمیتوانند در این شرایط که سدیم لومن از داخل سلول کمتر میشود، فعالیت کنند. باید کانال باشد که به هر دو شیب غلظت الکتریکی و شیمیایی حساس است. این پتانسیل منفی سلول، میتواند روی بازجذب سدیم با کانال اثر بگذارد.
سدیم بازجذب شده توسط پمپ سدیم پتاسیم به خارج سلول رفته و به جای آن پتاسیم وارد سلول میشود.
بازجذب سدیم منجر به منفی شدن لومن شده و در نتیجه، دو اتفاق میتواند بیفتد:
- کلر به شکل غیرفعال (Passive) از مسیر بین سلولی (Paracellular) باز جذب شود.
- پتاسیم از داخل سلول از طریق کانالهای پتاسیمی به لومن کشیده شده و ترشح شود.
پتاسیمهای وارد شده در سلول تجمع میکنند و سپس از طریق کانالهای نشتی پتاسیم از سلول خارج شده و وارد توبول میشوند. کانال اصلی پتاسیم در اینجا ROMK بوده که مخفف Renal Outer Medullary K+ Channel است. یک نوع کانال دیگر به اسم BK (مخفف Big K Channel) نیز وجود دارد که فعلاً به آن نمیپردازیم.
از آنجایی که بعد از این نقطه مکانیسمی برای بازجذب پتاسیم وجود ندارد، یونهای پتاسیم ترشح شده، از طریق ادرار دفع خواهند شد.
هدف از توضیحات فوق این بود که بتوانیم اختلالات پتاسیم را بهتر تحلیل کنیم. برای فهمیدن پتاسیم، باید این قسمت از نفرون را خوب بلد باشیم. معمولاً ردپای اشکال در این قسمت، چه در هایپوکالمی و چه در هاپیرکالمی دیده میشود. همچنین درک این قسمت از نفرون است که به ما در درمان اختلالات پتاسیم کمک میکند.
تنظیم دفع پتاسیم
در سلول اصلی، حداقل شش عامل بر میزان پتاسیم ترشحشده اثر میگذارند:
- میزان سدیمی که به سلول وارد میشود
- میزان جریان ادراری که به انتهای لومن میرسد
- میزان بار منفی که در لومن تجمع پیدا میکند
- منیزیم داخل سلولی
- آلدوسترون
- آنزیم 11beta-Hydroxy Steroid Dehydrogenase Type II که نگهبان گیرندهی مینرالوکورتیکوئید است.
در ادامه به توضیح هر کدام از این عوامل میپردازیم.
۱. میزان سدیم موجود در نفرون دیستال
هر چه میزان سدیمی که به انتهای نفرون میرسد (Distal Sodium Delivery) بیشتر باشد، دفع پتاسیم در ادرار بیشتر است.
هرچه میزان سدیمی که به انتهای نفرون میرسد بیشتر باشد، از طریق ENaC سدیم بیشتری وارد سلول خواهد شد. پمپ سدیم پتاسیم فعالیت کرده و سدیم بیشتر را از سمت غشای بازولترال وارد فضای بینابینی میکند و در مقابل پتاسیم بیشتر به درون سلول وارد میشود.
درنتیجه فعالیت ROMK بیشتر شده و پتاسیم بیشتری به درون لومن دفع میشود.
پس به همین دلیل است که جهت درمان هایپرکالمی تمایل داریم از Normal Saline استفاده کنیم و برای درمان هایپوکالمی از Half Saline. هرچه سدیم کمتری به انتهای نفرون برسد، پتاسیم کمتری دفع شده و این به درمان هایپوکالمی کمک میکند.
داروهای Furosemide و Thiazide به دلیل اینکه از بازجذب سدیم در نواحی قبلتر جلوگیری میکنند و Distal Sodium Delivery را بیشتر میکنند، سبب دفع پتاسیم و Kaliuresis میشوند.
۲. جریان ادرار در نفرون دیستال
هر چه جریان ادرار در انتهای نفرون (Distal Urine Flow) بیشتر باشد، دفع پتاسیم بیشتر است.
افزایش جریان ادرار نیز، باعث شسته شدن پتاسیم خارجشده از سلول خواهد شد. در نتیجه، از تجمع پتاسیم در لومن جلوگیری کرده و شیب غلظت را برای پتاسیم حفظ میکند. اگر جریان ادرار برقرار نباشد، با فعالیت ROMK پتاسیم در درون لومن تجمع پیدا کرده و بعد از مدتی شیب غلظت پتاسیم کاهش مییابد و پتاسیم کمتر از سلول خارج میشود.
پس هر گونه دیورز اسموتیک منجر به افزایش دفع پتاسیم خواهد شد. منظور از دیورز اسموتیک یعنی یک ماده در لومن نفرون حضور دارد که بازجذب نشده و اسمولالیته را در لومن بالا برده و آب را در لومن نگاه میدارد و در نتیجه آب بیشتری دفع میشود.
۳. میزان آنیون موجود در نفرون دیستال
هر چه میزان آنیونی که به انتهای نفرون میرسد (Distal Anion Delivery) بیشتر باشد، دفع پتاسیم بیشتر است.
هر چقدر یونهای منفی (مثل کلراید، بیکربنات و بتا-هیدروکسیبوتیرات) که به این قسمت از نفرون میرسند بیشتر باشند، لومن را الکترونگاتیوتر کرده و موجب تسهیل خروج پتاسیم بر اساس شیب الکتروشیمیایی خود میشوند.
با توجه به صحبت بالا، اگر آنیون به غیر از کلراید باشد، اثر بیشتری دارد. چون در این قسمت کلراید هم از طریق مسیر بین سلولی بازجذب میشود.
۴. آلدوسترون
هر چه میزان آلدوسترون بیشتر باشد، دفع پتاسیم بیشتر است.
سلولهای اصلی، قویاً تحت تاثیر آلدوسترون هستند. آلدوسترون سبب افزایش تعداد کانالهای ENaC بر روی سطح لومینال شده و سدیم بیشتری وارد سلول میکند. مثلاً یک مطالعه نشان داد که تعداد کانالها از صد عدد در هر سلول، به حدود ۳۰۰۰ عدد در هر سلول افزایش خواهد یافت.
افزایش ورود سدیم، در نهایت منجر به افزایش خروج پتاسیم خواهد شد.
۵. آنزیم 11β-Hydroxy Steroid Dehydrogenase Type II
مهار آنزیم 11β-HSD منجر به افزایش دفع پتاسیم میشود.
آنزیم 11β-HSD نگهبان گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی است. وظیفهاش این است که اجازه ندهد کورتیزول گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی را که توسط آلدوسترون فعال میشود، فعال کند. برای این کار کورتیزول را به کورتیزون تبدیل میکند که نمیتواند به گیرنده وصل شود.
حال اگر این آنزیم به هر علتی دچار مشکل شود یا به هر علتی کورتیزول به گیرنده مینرالوکورتیکوئیدی وصل شود، اثری شبیه به افزایش آلدوسترون میبینیم.
عواملی که سبب اشکال در آنزیم 11B-HSD II میشوند:
- میزان سوبسترا بسیار بالا (کورتیزول) که به طور مثال در سندرم کوشینگ دیده میشود. به همین دلیل است که سندرم کوشینگ باعث هایپوکالمی و هایپرتنشن میشود.
- نبودن آنزیم به شکل مادرزادی
- وجود یک مهارکنندهی اکتسابی برای آنزیم، مثل شیرین بیان (licorice)
۶. منیزیم
هر چه منیزیم داخل سلولی کمتر باشد، دفع پتاسیم بیشتر است.
منیزیم همانند پتاسیم تمایل دارد از طریق کانالهای ROMK وارد لومن شود، در نتیجه در کنار سطح داخلی این کانال تجمع پیدا کرده و عبور پتاسیم را سختتر میکند (چون هر دو بار مثبت دارند و یکدیگر را دفع میکنند).
هنگامی که منیزیم کاهش پیدا کند، تجمع منیزیم داخل سلولی در کنار این کانالها کم شده و پتاسیم راحتتر از سلول خارج میشود و دفع پتاسیم در ادرار، زیاد خواهد شد. به همین خاطر است که هایپومنیزمی، منجر به هایپوکلمی مقاوم به درمان میشود. تا وقتی کمبود منیزیم اصلاح نشود، کمبود پتاسیم نیز اصلاح نخواهد شد.
شایعترین علت هایپومنیزمی در حال حاضر مصرف مهارکنندههای پمپ پروتون (PPIs) است که باعث کاهش جذب منیزیم میشوند.
تمرین درس
به نظر شما از بین دو داروی Furosemide و Thiazide کدام یک باعث دفع پتاسیم بیشتری میشوند؟ چرا؟
ترتیبی که مدرسه پزشکی برای مطالعه مجموعه درسهای فارماکوپاتوفیزیولوژی کلیه پیشنهاد میدهد، به صورت زیر است: